Yếu tố di truyền trong bệnh lý động mạch vành - Vai trò của các nghiên cứu liên quan đến sinh học phân tử

CHUYÊN ĐỀ
72 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018
Yếu tố di truyền trong bệnh lý động mạch vành -
vai trò của các nghiên cứu liên quan đến sinh học 
phân tử
Trương Thanh Hương, Nguyễn Thị Mai Ngọc, Nguyễn Thị Duyên
Viện Tim mạch Việt Nam
TÓM TẮT
Bệnh tim mạch là một trong những nguyên 
nhân gây tử vong hàng đầu thế giới. Ở Việt Nam, 
1/4 số người tử vong mỗi năm do mắc các vấn đề 
về tim mạch, trong đó bệnh lý động mạch vành 
(ĐMV) là một trong những nguyên nhân thường 
gặp nhất.
Về mặt lâm sàng, xơ vữa động mạch do hậu 
quả của sự lắng đọng cholesterol và quá trình viêm 
trong thành động mạch, cả hai đều được kích hoạt 
bởi các yếu tố nguy cơ truyền thống như tăng huyết 
áp, tăng lipid máu hoặc đái tháo đường. Một yếu tố 
nguy cơ khác là đột biến gen được xác định ở cá thể 
có tiền sử gia đình dương tính. Trong những năm 
gần đây, nhiều nghiên cứu sinh học phân tử đã xác 
định vai trò tác động mạch mẽ của các biến thể di 
truyền đến biểu hiện của xơ vữa ĐMV. Kết quả là 
đã có164 locus (vị trí) trên nhiễm sắc thể (NST) 
được xác định bởi các nghiên cứu liên kết trên toàn 
bộ hệ gen (GWAS) tác động tới nguy cơ mắc bệnh 
ĐMV. Trên thực tế nghiên cứu, tất cả các đột biến 
gen nguy cơ được phát hiện bởi GWAS thường 
được tìm thấy trong quần thể dân số chung, như 
mỗi cá thể khu vực Tây Âu mang từ 130 đến 190 
alen nguy cơ tại các locus đã được biết đến trong 
toàn bộ hệ gen (có 0, 1 hoặc 2 alen nguy cơ trên mỗi 
locus). Có thể giả định rằng, cách phân bố đa dạng 
này khiến cho con người dễ bị ảnh hưởng bởi các 
yếu tố lối sống, làm tăng nguy cơ xơ vữa ĐMV. 
Cho đến nay, đã có nhiều đột biến gen liên quan 
đến nguy cơ bệnh ĐMV đã được phát hiện và 
các nhà khoa học đã cố gắng nhóm các đột biến 
gen này vào trong các nhóm chức năng để từ đó 
đưa ra các quan điểm phòng ngừa hoặc điều trị. 
Tại Việt Nam, từ năm 2013, sau khi phát hiện đột 
biến gen Fibrinogen beta (FGB) ở một bệnh nhân 
nhồi máu cơ tim (NMCT) có cơ địa dễ hình thành 
huyết khối, đã có nhiều nghiên cứu khác trong lĩnh 
vực này được tiến hành nhằm xác định các đột biến 
gen mới trong các bệnh lý tim mạch nói chung và 
bệnh lý ĐMV nói riêng. Điều này có ý nghĩa rất lớn 
trong việc ghi nhận đặc điểm đột biến gen tác động 
đến tỉ lệ mắc bệnh lý ĐMV nói riêng ở Việt Nam, 
góp phần thay đổi nhận thức của nhân viên y tế 
trong sàng lọc, chẩn đoán cũng như điều trị các yếu 
tố nguy cơ liên quan đến đột biến gen cũng như các 
tổn thương tim mạch liên quan.
GIỚI THIỆU
Cho tới nay, yếu tố tiền sử gia đình dương tính 
gần như là công cụ duy nhất để đánh giá tác động 
của sự biến đổi di truyền lên sự phát triển của bệnh 
CHUYÊN ĐỀ
73TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018
xơ vữa ĐMV. Điều đó có nghĩa là, nếu trong một gia 
đình có người trẻ bị NMCT dưới 55 tuổi với nam và 
dưới 65 tuổi đối với nữ, thì người họ hàng bậc 1 của 
họ sẽ có nguy cơ bị NMCT [1]. Đặc biệt, ở những 
cặp song sinh có một cá thể trong cặp bị NMCT 
sớm trước 55 tuổi, thì nguy cơ đột tử do NMCT 
của người còn lại tăng gấp 8 lần [2]. Rủi ro di truyền 
bệnh ĐMV đặc biệt rõ rệt trong các gia đình (hiếm) 
có nhiều thành viên bị bệnh [3]. Tuy nhiên, ngoại 
trừ gen thụ thể LDL, các phân tử gây ra nguy cơ 
tiềm ẩn như vậy vẫn chưa được phát hiện cho đến 
gần đây [3, 4]. Sự ra đời của GWAS đã phát hiện 
nhiều biến thể phổ biến ảnh hưởng đến nguy cơ bị 
bệnh ĐMV [5].
Hình 1. Bộ gen liên quan nguy cơ bệnh ĐMV trong các nghiên cứu GWAS hiện nay [10, 11]. Gen ở 164 locus 
được nhóm lại thành các lớp chức năng dựa trên bản thể học gen và các bản đồ đường dẫn truyền nhân quả như 
Consensus- PathDB ( bao gồm Bách khoa toàn thư về Gen và Bộ gen của Kyoto. Một 
số gen đã được gán cho các con đường khác nhau. Hình trên cho thấy hầu hết các cơ chế di truyền góp phần làm 
tăng nguy cơ bệnh ĐMV còn nghèo nàn và không được giải quyết bằng các phương pháp điều trị hiện tại
Các nghiên cứu này được bắt đầu từ năm 2007 
với việc phát hiện đầu tiên locus nguy cơ 9p21 [6]. 
Sau đó, nghiên cứu GWAS tiếp tục phát triển và đã 
xác định được 164 locus trên NST cho tới gần toàn 
bộ hệ gen (P <5 × 10−8) (Hình 1) [7-11], từ đó 
chứng minh mối quan hệ tuyến tính giữa cỡ mẫu 
nghiên cứu và số lượng các locus (Hình 2), tức là 
kích thước mẫu lớn càng lớn thì càng nhiều locus 
mới được khám phá. Tuy nhiên, độ mạnh thống kê 
để phát hiện mối liên hệ giữa các đột biến gen và 
biểu hiện gen rõ ràng không chỉ phụ thuộc vào kích 
thước mẫu, mà còn phụ thuộc vào các yếu tố khác, 
chẳng hạn như kích thước ảnh hưởng và tần số alen 
ở những locus đó [12]. Ví dụ, khi xem xét các đột 
biến cực hiếm (với tần suất 1/100.000), cần giải 
trình tự toàn bộ hệ gen và cỡ mẫu trên một triệu để 
có thể xác định được các mối liên kết này nhưng chỉ 
khi kích thước của các đột biến rất lớn [12]. Do đó, 
không thể định danh hết các đột biến đơn gen liên 
quan đến bệnh ĐMV ít nhất là trong vòng 5 năm 
tới. Trên thực tế, hiện tại các nghiên cứu trên toàn 
thế giới mới chỉ bắt đầu xác định các đột biến hiếm 
CHUYÊN ĐỀ
74 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018
trong các khu vực đã mã hóa góp phần thêm vào 
nguy cơ bệnh ĐMV [13]. Hơn nữa, những khám 
phá liên quan đến đột biến đơn gen cho đến nay vẫn 
còn hạn chế đối với các gen gây rối loạn lipid máu có 
tính chất gia đình và các rối loạn trong con đường 
truyền tín hiệu NO-cGMP [3, 4, 16]. Tuy nhiên, 
hiện nay điều này được kỳ vọng thay đổi khi cộng 
đồng khoa học ngày càng chuyển sang giải trình tự 
toàn bộ bộ gen, do đó tăng số lượng các biến thể 
nguy cơ bệnh ĐMV có thể được nhận diện và thậm 
chí có thể tạo ra một cuộc cách mạng trong việc 
phát hiện và chẩn đoán rối loạn đơn gen [17].
Hình 2. Số lượng các các thể được nghiên cứu (trục X) 
và số lượng các locus bệnh ĐMV trong bộ gen (trục Y) 
kể từ nghiên cứu GWAS về ĐMV đầu tiên năm 2007 
cho tới 2018)
Tại Việt Nam, nghiên cứu về các đột biến gen 
liên quan đến các bệnh lý tim mạch được bắt từ năm 
2013, sau khi phát hiện đột biến C148T gen Fibrin-
ogen beta (FGB) ở một bệnh nhân nhồi máu cơ tim 
có cơ địa dễ hình thành huyết khối [18], đã mở ra 
một hướng nghiên cứu trên một quần thể rộng hơn 
những đối tượng bị NMCT có tính chất gia đình với 
mục đích làm sáng tỏ mối liên hệ giữa tính đa hình 
về kiểu gen quy định tổng hợp fibrinogen, sự đáp 
ứng của nồng độ fibrinogen huyết thanh, và nguy 
cơ bị NMCT. Đến năm 2014, trong một nghiên cứu 
trên bệnh cơ tim phì đại, Trương Thanh Hương và 
cs cũng đã phát hiện đột biến Arg403Glu tại exon 
13 của gen MYH7 ở bệnh nhân phì đại cơ tim giúp 
làm sáng tỏ thêm về cơ chế bệnh sinh của nhóm 
bệnh này tại Việt nam, mở thêm hướng chẩn đoán 
với nhóm bệnh lý này cũng như giúp người thầy 
thuốc tầm soát bệnh tốt hơn [19]. Tiếp tục phát 
triển các nghiên cứu liên quan giữa gen và thực hành 
lâm sàng, năm 2016, trong một nghiên cứu đa quốc 
gia (Việt Nam là 1 trong 10 thành viên tham gia) về 
nhận thức của nhân viên y tế tuyến cơ sở trong phát 
hiện và quản lý bệnh rối loạn lipid máu có tính chất 
gia đình, tác giả Trương Thanh Hương và cs cho 
thấy chỉ có 34 % có nhận thức đúng về bệnh rối loạn 
lipid máu có tính chất gia đình trong 1078 người 
được hỏi ở khu vực nghiên cứu[20]. Điều này cho 
thấy, Việt nam cần thúc đẩy các nghiên cứu sâu hơn 
về lĩnh vực này để giúp cải thiện quan điểm toàn 
diện trong điều trị. Và năm 2018, tổng kết nghiên 
cứu của Kim Ngọc Thanh và cs trên 677 bệnh nhân 
bị hội chứng mạch vành sớm áp dụng tiêu chuẩn 
chẩn đoán bệnh rối loạn lipid máu có tính chất gia 
đình của Dutch (sửa đổi theo 95% bách phân vị 
LDL-C máu của người Việt Nam) phát hiện 2.7% 
bệnh nhân có rối loạn lipid có tính chất gia đình 
[21], ghi dấu ấn của Việt nam trên bản đồ gen thế 
giới về rối loạn lipid máu có tính chất gia đình - một 
nhóm bệnh lý di truyền dị hợp tử, đột biến ở một 
số gen làm suy yếu sự dị hoá các hạt lipoprotein tỷ 
trong thấp (LDL) có nguy cơ lớn gây bệnh lý ĐMV. 
Đồng thời với các nghiên cứu liên quan đến rối loạn 
lipid máu, năm 2017, tác giả Nguyễn Thị Mai Ngọc 
và cs hay Nguyễn Thị Thuý Mậu và cs [22] cũng đã 
tiến hành các nghiên cứu mối liên quan của của các 
biến thể di truyền với các thuốc chống đông trong 
điều trị bệnh ĐMV. Kết quả cho thấy các kiểu gen 
CYP2C19 khác nhau sẽ có những tác động khác 
nhau đến vào quá trình hoạt động của thuốc chống 
ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân NMCT cấp. Đây là 
kết quả bước đầu hết sức quan trọng cho các nghiên 
CHUYÊN ĐỀ
75TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018
cứu tiếp theo về mối liên hệ cụ thể giữa đa hình gen 
CYP2C19 và độ ngưng tập tiểu cầu trên bệnh nhân 
NMCT cấp tại Việt Nam. Như vậy, trong vòng 5 
năm, Việt Nam cũng đã tiến hành nghiên cứu và 
phát hiện nhiều yếu tố biến thể di truyền có liên 
quan đến nguy cơ mắc cũng như ảnh hưởng đến tác 
động của thuốc trong điều trị bệnh ĐMV. Và cũng 
như kỳ vọng của các nhà khoa học trên thế giới, việc 
giải trình tự toàn bộ gen cũng là một hướng đi quan 
trọng giúp trong việc phát hiện nhiều hơn nữa các 
biến thể nguy cơ bệnh ĐMV nói riêng và bệnh tim 
mạch nói chung ở Việt Nam.
Kiến trúc gen của bệnh ĐMV
Các locus trên NST liên quan đến nguy cơ xơ 
vữa ĐMV được xác định bởi các phân tích GWAS 
là đáng chú ý vì nhiều lý do:
1. Chỉ có vài đột biến liên quan làm thay đổi cấu 
trúc protein. Thay vào đó, hầu hết các alen nguy cơ 
xuất hiện tác động đến gen điều hoà.
2. Chỉ có 30% các locus trên NST gây nguy cơ 
bệnh ĐMV thông qua điều chỉnh các yếu tố nguy 
cơ truyền thống như LDL cholesterol và huyết áp 
(Hình 1). Do đó, các cơ chế làm tăng nguy cơ xơ 
vữa ĐMV của phần lớn các locus trên NST còn 
chưa rõ ràng [14].
3. Hiện nay, hầu như gần toàn bộ các alen nguy cơ 
đã được xác định - một phần do các kết quả phân 
tích từ GWAS - là tương đối thường gặp. Ví dụ, ở 
châu Âu, xác suất mang một hoặc hai alen nguy cơ 
tại locus nguy cơ hay gây xơ vữa ĐMV nhất ở NST 
9p21.3, là 50% và 25% [6]. Như vậy, chỉ có 25% 
dân số không có yếu tố nguy cơ di truyền đặc hiệu 
này đối với NMCT - nhưng có ít nhất 160 locus 
nguy cơ hơn trong hệ gen! Cho rằng chúng ta có 
hai alen ở mỗi locus, hầu hết người châu Âu mang 
tổng thể giữa 130 và 190 alen nguy cơ hiện đang 
được biết đến.
4. Mỗi alen nguy cơ làm tăng xác suất xơ vữa 
ĐMV chỉ bằng một số dư nhỏ, tức là gần 5–25% cho 
mỗi alen. Nói cách khác, những người đồng hợp tử 
với alen nguy cơ trên NST 9p21.3 mang 50% nguy 
cơ tương đối bị NMCT (vì chúng mang alen nguy 
cơ này hai lần) so với 25% dân số không mang alen 
này. Tuy nhiên, ngay cả khi một cá thể nào đó không 
mang một trong số các alen nguy cơ 9p21.3 thì cũng 
có thể có thể mang nhiều alen nguy cơ khác ở các 
locus khác.
5. Càng nhiều các lous mang alen nguy cơ, tần suất 
xuất hiện của các alen này càng lớn và thậm chí sự lây 
lan của các alen nguy cơ trong bộ gen của các cá thể 
của một quần thể đã cho thấy sự liên quan của các 
yếu tố di truyền đã được xác định gần đây là đáng kể 
trong quần thể, thậm chí mỗi allen nguy cơ riêng biệt 
chỉ có thể gây ra ảnh hưởng ở mức độ trung bình. 
6. Rủi ro di truyền gây ra do các biến thể nguy 
cơ chung mới được phát hiện phần lớn là độc lập với 
nguy cơ nguy cơ gia đình dương tính [15]. Ngược 
lại, với các gia đình bị ảnh hưởng nặng nề bởi tăng 
cholesterol máu cũng nên được bắt đầu điều trị dự 
phòng sớm [16].
7. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng mỗi cá nhân cũng sẽ 
mang theo một số các alen có thể làm giảm nguy cơ 
mắc bệnh ĐMV, hay còn gọi là “alen bảo vệ” (ví dụ, 
APOC3 [23] và ANGPTL4 [13]). Bên cạnh đó 
còn có các alen khác có thể làm trung hòa hoặc làm 
giảm tác động của các nguy cơ đến từ môi trường 
hoặc nội sinh.
8. Cuối cùng, kiến trúc toàn bộ hệ gen cần phải 
được xem xét, vì các biến thể di truyền liên quan 
đến tăng nguy cơ mắc các bệnh phức tạp như ĐMV 
cũng có thể được tìm thấy trong bộ gen của những 
người sống lâu, và dường như không ảnh hưởng đến 
tuổi thọ của họ [24 ].
Ứng dụng lâm sàng từ các kết quả của GWAS
Từ góc nhìn của một bác sĩ lâm sàng, vấn đề đặt 
ra là làm thế nào để những phát hiện này có thể giúp 
cải thiện việc phòng và điều trị bệnh ĐMV ?. Bước 
đầu tiên là tiến hành các nghiên cứu ngẫu nhiên 
CHUYÊN ĐỀ
76 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018
Mendelian, nhằm mục đích dự đoán hiệu quả của 
các thuốc điều trị [25]. Nguyên tắc này dựa trên 
thực tế là bất kỳ một đột biến gen nào đều có các 
tác động đặc hiệu tới một dấu ấn sinh học (ví dụ 
như phân tử lipid hoặc viêm), chỉ có thể liên quan 
đến kết quả (ví dụ ĐMV) nếu dấu ấn sinh học này 
là nguyên nhân dẫn đến tình trạng đó [25]. Về khía 
cạnh này, GWAS đã cung cấp bằng chứng thuyết 
phục rằng các biện pháp can thiệp dược lý làm tăng 
HDL cholesterol có thể không làm giảm nguy cơ 
bệnh ĐMV, vì ít có bằng chứng cho rằng sự biến đổi 
di truyền làm tăng mức cholesterol HDL làm giảm 
nguy cơ bệnh ĐMV [26]. Ngược lại, các loại thuốc 
làm giảm LDL cholesterol hoặc triglyceride có thể 
là lựa chọn tốt vì nhiều biến thể di truyền làm giảm 
mức LDL cholesterol hoặc triglyceride cũng làm 
giảm nguy cơ mắc bệnh ĐMV [13, 27].
Ngày nay, các công ty dược phẩm ngày càng chú 
ý đến giá trị dự đoán từ các kết quả của GWAS như 
vậy khi ra quyết định trong việc lựa chọn các tác 
nhân mới để đánh giá lâm sàng. Thậm chí, các đột 
biến gen có thể bắt chước các hiệu quả của thuốc và 
do đó cho phép dự đoán kết quả của các nghiên cứu 
lâm sàng [13, 28]. Hơn nữa, ngày càng rõ ràng rằng 
các biến thể di truyền có thể ảnh hưởng thực sự các 
phản ứng thuốc ở các cá thể riêng biệt, bao gồm cả 
tính nhạy cảm với tác dụng phụ của thuốc.
Cuối cùng, dự đoán nguy cơ xơ vữa ĐMV sớm 
có thể được cải thiện bằng cách xem xét một điểm 
nguy cơ di truyền xây dựng trên hàng trăm nếu 
không phải hàng ngàn biến thể di truyền mà tất cả 
đều điều chỉnh nguy cơ bệnh tương ứng [29]. Hơn 
nữa, ngoài 164 locus nguy cơ gây bệnh ĐMV, GWAS 
đã xác định một số lượng lớn các biến thể di truyền 
liên quan đến các yếu tố nguy cơ bệnh ĐMV truyền 
thống như tăng huyết áp [30], đái tháo đường týp 2 
[31] và tăng cholesterol máu [32]. Thật vậy, điểm số 
nguy cơ di truyền dựa trên các yếu tố nguy cơ SNP, 
ví dụ: tăng huyết áp, có liên quan tương tự đến bệnh 
ĐMV [30]. Do đó, các biến thể di truyền bổ sung 
này có thể được xem xét khi xây dựng điểm nguy cơ 
di truyền, vì thông tin này có thể dẫn đến nguy cơ 
chính xác hơn đối với bệnh ĐMV và, trong một số 
trường hợp cũng cụ thế hoá các khuyến cáo về thay 
đổi lối sống.
Kiến tạo kiểu gen cũng có thể cung cấp thông 
tin như vậy nhưng với chi phí thấp (ví dụ: 40 đô la 
để khởi động một nghiên cứu) và gán cho mỗi cá 
nhân một giới hạn tỷ lệ phần trăm của điểm nguy 
cơ di truyền trong một quần thể nhất định. Xếp 
hạng càng cao, nguy cơ phát triển bệnh ĐMV càng 
cao, đặc biệt nếu điểm nguy cơ di truyền vượt quá 
tỷ lệ phần trăm thứ 80 hoặc 90 [29]. Ưu điểm của 
thử nghiệm này là có thể thu được giá trị dự đoán 
rủi ro bệnh ĐMV từ khi còn nhỏ, trước khi xuất 
hiện bất kỳ tổn thương xơ vữa động mạch nào. Tuy 
nhiên, các nghiên cứu trong tương lai cần phải xác 
định tiện ích lâm sàng của thông tin đó trước khi xét 
nghiệm di truyền có thể được khuyến cáo như một 
công cụ chẩn đoán. Cuối cùng, cùng với thời gian 
và chi phí giải trình tự toàn bộ hệ gen giảm xuống có 
thể mở ra một kỹ nguyên mới trong chẩn đoán sớm 
nguy cơ mắc bệnh ĐMV cho thế hệ tiếp theo. 
Chuỗi phát triển của các con đường gây bệnh
Từ quan điểm lâm sàng, có thể hữu ích khi nhóm 
các locus (và gen) vào một số các nhóm chức năng 
có thể quản lý được và các con đường có thể cần 
chú ý điều trị [5]. Hình 1 đưa ra một nhóm các gen. 
Tất cả các gen được liệt kê là gần toàn bộ hệ gen có 
liên quan đến nguy cơ bệnh ĐMV [11]. Việc điều 
phối của các gen tác động đến hạ lưu có thể được 
tạo ra bởi bản thể học gen và các bản đồ đường dẫn 
kinh điển, được trình bày trong Bách khoa toàn thư 
về các gen và Bộ gen của Kyoto. Cho rằng một gen 
có thể đóng một vai trò trong nhiều quá trình sinh 
học, một số gen được tìm thấy nhiều lần trong Hình 
sao cho tổng số mục nhập lớn hơn nhiều so với 164 
các locus có chứa các gen tương ứng. Như vậy, chỉ 
CHUYÊN ĐỀ
77TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018
có một vài nhóm chức năng và con đường (hoặc 
gen) hiện đã được giải quyết bằng các điều trị can 
thiệp. Do đó, chỉ có các biến thể di truyền có chứa 
cholesterol LDL, triglycerid, chức năng tiểu cầu, 
huyết áp hay viêm có thể được giải quyết bằng các 
biện pháp điều trị dược lý hoặc lối sống để có thể 
trung hòa một vị trí bất lợi.
Hình 3. Mạng lưới thứ cấp giả định nguy cơ bệnh 
ĐMV. Tất cả các gen trong hình đều thuộc hệ gen 
có liên quan đến bệnh ĐMV trong các nghiên cứu 
GWAS [10, 11]. Đáng chú ý tất cả các lần truy cập 
GWAS – bệnh ĐMV này đều liên quan đến cụm 
từ di cư và độ bám dính tế bào trong các chú thích 
chức năng được lấy từ cơ sở dữ liệu trong Bản thể học 
gen ( và Consensus-
PathDB (http: // cpdb. Molgen.mpg.de). Cơ sở dữ liệu 
thứ hai tích hợp từ 32 nguồn công bố, bao gồm dữ liệu 
đường sinh hóa và tương tác protein-protein (PPI). 
Nó minh họa giả thuyết endothelin-1 (EDN1) thông 
qua receptor A (EDNRA) và hoạt hóa của protein 
tín hiệu phụ receptor insulin (IRS1) có khả năng có 
thể tạo ra những sản phẩm này. EDN1:endothelin-1, 
EDNRA: Endothelin thụ thể loại A, RHOA: Thành 
viên gia đình có đồng hợp tử gen Ras A, PRKCE: 
Protein kinase loại C epsilon, ITGB5: integrin tiểu 
đơn vị beta 5, PLCG1 phospholipase C gamma 1, 
NCK1 NCK adapter protein 1, IRS1 Insulin thụ thể 
chất nền 1
Hình 3 minh họa một mạng lưới thứ cấp giả 
định từ một nhóm chức năng như vậy: sự di cư và 
bám dính tế bào. Tất cả các gen được minh họa 
trong mạng lưới thứ cấp là gần toàn bộ hệ gen liên 
quan đến bệnh ĐMV [11]. Endothelin-1, receptor 
loại A của nó và các gen hạ lưu khác trong Hình có 
khả năng đóng vai trò trong sự phát triển của xơ vữa 
ĐMV bằng cách điều chỉnh sự di cư và độ bám dính 
tế bào, hầu hết thông qua tác động của chúng lên sự 
kích hoạt các thụ thể [36]. Cơ sở dữ liệu về tương 
tác protein-protein được giám tuyển từ các tài liệu 
khoa học cho thấy rằng các sản phẩm gen tương ứng 
có thể tương tác, vì các gen này cũng được chú thích 
đến các danh mục tương ứng trong cơ sở dữ liệu 
hoặc tìm thấy hướng dẫn sử dụng (ví dụ, EDNRA) 
cho sự di cư và tính di động của tế bào. Do đó, có 
thể là các biến thể di truyền này, đã được xác định 
cho gần toàn bộ hệ gen liên quan đến bệnh ĐMV, 
làm rối loạn chức năng tế bào này (ví dụ, trong bạch 
cầu đơn nhân hoặc tế bào nội mô) và do đó làm tăng 
nguy cơ NMCT. Các nghiên cứu trong tương lai cần 
phải kết hợp các dự đoán lý thuyết với kết quả thực 
nghiệm để mở rộng hiểu biết của chúng ta về các cơ 
chế dẫn đến bệnh ĐMV [33].
Phát hiện thành công nhiều alen nguy cơ của 
GWAS cho phép giải thích một tỷ lệ ngày càng tăng 
của tính di truyền bệnh ĐMV (hiện tại khoảng 
25%) [11]. Tuy nhiên, vẫn còn một tỷ lệ đáng kể 
bị bỏ sót. Nhất là ở những cá thể có tiền sử gia đình 
dương tính, gợi ý khía cạnh tương tác gen-gen đặc 
biệt (lấn át gen) hoặc hiếm (cá thể), có ảnh hưởng 
lớn ở những gia đình như vậy hoặc những cá nhân 
có nguy cơ khác không giải thích được. Cuối cùng, 
đối với hầu hết các bệnh lý đa nhân tố phức tạp, có 
sự tương tác giữa yếu tố di truyền, cũng như lối sống 
và môi trường làm thay đổi nguy cơ phát triển bệnh 
lý ĐMV ở từng cá thể, do đó cần nỗ lực hơn nữa 
trong việc ghi nhận và tích hợp sau này.
Bên cạnh đó, có một nhu cầu thực tế để giải thích 
CHUYÊN ĐỀ
78 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018
cả cơ chế bệnh lý ở mức độ NST cũng như ở cấp độ 
cụ thể của các nhóm chức năng và các con đường bị 
ảnh hưởng sau đó. Hiện nay, một nỗ lực lớn đã chỉ 
ra rằng một hệ thống sinh học bị ảnh hưởng bởi gần 
toàn bộ hệ gen các alen nguy cơ [33].
Bước đầu tiên trong việc làm sáng tỏ con đường 
sinh lý bệnh là xác định biến thể ngẫu nhiên ở mỗi 
locus, tiếp theo là thách thức xác định gen mục 
tiêu chịu tác động bởi bởi biến thể tương ứng với 
kết quả cuối cùng được xác định bởi GWAS [34]. 
Tiếp theo, các cơ chế xuôi dòng được giải thích bởi 
những thay đổi của gen nguyên nhân cần được xác 
định [33]. Trong hầu hết các trường hợp, điều này 
xảy ra thông qua sự thay đổi biểu hiện gen và sự 
phong phú protein được quy định bởi gen đó [35]. 
Tuy nhiên, mặc dù giả thuyết hợp lý liên quan đến 
nhiều gen và con đường, các cơ chế chính xác nằm 
bên trong các locus được xác định vẫn còn chưa 
sáng tỏ. Ngay cả việc gán các locus cho gen chủ yếu 
vẫn dựa trên tính gần gũi.
KẾT LUẬN
Thập niên cuối cùng của nghiên cứu di truyền 
đã xác định được 164 locus di truyền phổ biến, 
mỗi locus đều có nguy cơ nhất định đối với 
bệnh ĐMV và NMCT [10, 11]. Có thể thấy 
rằng nhiều biến thể sẽ được xác định khi tăng 
kích thước mẫu của GWAS. Bên cạnh đó, các 
nghiên cứu về hệ gen và giải trình tự toàn bộ hệ 
gen đã xác định được các đột biết nguy cơ hiếm 
gặp trong các gia đình và các nhóm bệnh có tỉ lệ 
bệnh suất cao. Đặc biệt, GWAS đã mở rộng sự 
hiểu biết về nguyên nhân bệnh di truyền cung 
cấp cho chúng ta có một bức tranh đầy đủ hơn về 
sinh học cơ bản. Hiện nay, các nghiên cứu chức 
năng đánh giá mối cơ chế liên kết giữa đột biến 
gen và khởi phát bệnh, nhằm xác định các mục 
tiêu điều trị mới. Đặc biệt là những thành quả 
to lớn trong việc xác định mối liên kết các gen 
GUCY1A3, PCSK9, ANGPTL4 và ANGPTL3 
với bệnh lý ĐMV và khả năng sử dụng các thuốc 
tiềm năng. Thật vậy, đây là điểm khởi đầu tuyệt 
vời cho các chiến lược điều trị cá thể hoá trong 
tương lai. Mặc dù với những tiến bộ này, chỉ có 
một phần của nguy cơ di truyền bênh lý ĐMV 
mới được giải thích cho đến nay.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Myers RH, Kiely DK, Cupples LA, Kannel WB (1990) Parental history is an independent risk factor 
for coronary artery disease: the Framingham Study. Am Heart J 120:963–969.
2. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF, Floderus B, de Faire U (1994) Genetic susceptibility to death 
from coronary heart disease in a study of twins. N Engl J Med 330:1041–1046.
3. Erdmann J, Stark K, Esslinger UB et al (2013) Dysfunctional nitric oxide signalling increases risk of 
myocardial infarction. Nature 504:432–436.
4. Goldstein JL, Brown MS (2009) “History of discovery: the LDL receptor”. Arterioscler Thromb Vasc 
Biol 29:431–438
5. Kessler T, Vilne B, Schunkert H (2016) The impact of genome- wide association studies on the 
pathophysiology and therapy of cardiovascular disease. EMBO Mol Med 8:688–701
6. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C et al (2007) WTCCC, Cardiogenics. Genomewide 
association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med 357:443–453
CHUYÊN ĐỀ
79TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018
7. Erdmann J, Grosshennig A, Braund PS et al (2009) New suscep- tibility locus for coronary artery 
disease on chromosome 3q22.3. Nat Genet 41:280–282.
8. Schunkert H, Konig IR, Kathiresan S et al (2011). Large-scale association analysis identi es 13 new 
susceptibility loci for coronary artery disease. Nat Genet 43:333–338.
9. Nelson CP, Goel A, Butterworth AS et al (2017) Association analyses based on false discovery rate 
implicate new loci for coronary artery disease. Nat Genet 49:1385–1391.
10. Van der Harst P, Verweij N (2018) The identication of 64 novel genetic loci provides an expanded 
view on the genetic architecture of coronary artery disease. Circ Res 122:433–443.
11. Erdmann J, Kessler T, Munoz Venegas L, Schunkert H (2018). A decade of genome-wide association 
studies for coronary artery disease: the challenges ahead. Cardiovasc Res. https://doi. org/10.1093/cvr/
cvy084.
12. Visscher PM, Wray NR, Zhang Q, Sklar P, McCarthy MI, Brown MA, Yang J (2017) 10 years of 
GWAS discovery: biology, func- tion, and translation. Am J Hum Genet 101(1):5–22.
13. Stitziel NO, Stirrups KE, Masca NG et al (2016) Coding variation in ANGPTL4, LPL, and SVEP1 
and the risk of coronary disease. N Engl J Med 374:1134–1144.
14. Webb TR, Erdmann J, Stirrups KE et al (2017) Systematic evaluation of pleiotropyidenties 6 further 
loci associated with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 69:823–836
15. Schunkert H (2016) Family or SNPs: what counts for hereditary risk of coronary artery disease? Eur 
Heart J 37:568–571
16. Braenne I, Kleinecke M, Reiz B et al (2016) Systematic analysis of variants related to familial 
hypercholesterolemia in families with premature myocardial infarction. Eur J Hum Genet 24:191–197
17. Stranneheim H, Wedell A (2016) Exome and genome sequenc- ing: a revolution for the discovery 
and diagnosis of monogenic disorders. J Intern Med 279(1):3–15
18. Trương Thanh Hương và cs. Phát hiện đột biến gen Fibrinogen beta (FGB) ở một bệnh nhân nhồi 
máu cơ tim có cơ địa dễ hình thành huyết khối, Y học Việt Nam, 1/2013, tr. 58.
19. Trương Thanh Hương, Dương Đức Hùng, Nguyễn Thị Mai Ngọc, Lương Thị Lan Anh, Nguyễn 
Thị Trang. Phát hiện đột biến gen tổng hợp chuỗi nặng beta-myosin (YH7) trong bệnh cơ tim phì đại. Tạp 
chí Tim mạch học Việt Nam, số 65/2014
20. Gerald F Watts, Phillip YA Ding, Thanh Huong Truong et al. Translational Research for Improving 
the Care of Familial Hypercholesterolemia: The “Ten Countries Study” and Beyond. J Atheroscler Thromb, 
2016; 23: 891-900. doi: 10.5551/jat.35949.
21. Kim Ngọc Thanh, Trần Trung Thành, Trần Đức Huy, Lê Hồng An, Trương Thanh Hương. Nghiên 
cứu bước đầu về tình trạng bệnh tăng Cholesterol máu có tính chất gia đình ở các trường hợp mắc bệnh 
ĐMV. Tạp chí tim mạch học Việt Nam – số 81.2018
22. Nguyễn Thị Thúy Mậu, Vũ Ngọc Trung, Nguyễn Hữu Hiếu, Nguyễn Thanh Thúy, Vũ Thị Thơm, 
Đinh Đoàn Long, Trịnh Hoàng Hà. Bước đầu đánh giá mối liên quan giữa đa hình gen CYP2C19 và độ 
ngưng tập tiểu cầu trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp tại một số bệnh viện ở Hà Nội. Tạp chí Khoa học 
ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số 2 (2017) 68-74
23. Khera AV, Won HH, Peloso GM, et al (2017) Association of rare and common variation in the 
CHUYÊN ĐỀ
80 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 84+85.2018
lipoprotein lipase gene with coronary artery disease. JAMA 7(9):937–946 317.
24. Ukraintseva S, Yashin A, Arbeev K, Kulminski A, Akushevich I, Wu D, Joshi G, Land KC, Stallard 
E (2016) Puzzling role of genetic risk factors in human longevity: “risk alleles” as pro-lon- gevity variants. 
Biogerontology 17(1):109–127
25. Jansen H, Samani NJ, Schunkert H (2014) Mendelian randomiza- tion studies in coronary artery 
disease. Eur Heart J 35:1917–1924
26. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al (2008) Schunkert HLifelong reduction of LDL- 
cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery 
disease a Mendelian Randomisation study. PLoS One 3:e2986
27. Linsel-Nitschke P, Götz A, Erdmann J, et al (2008) Schunkert HLifelong reduction of LDL 
-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery 
disease a Mendelian Randomisation study. PLoS One 3:e2986
28. Nelson MR, Tipney H, Painter JL, Shen J, Nicoletti P, Shen Y, Floratos A, Sham PC, Li MJ, Wang 
J, Cardon LR, Whittaker JC, Sanseau P (2015) The support of human genetic evidence for approved 
drug indications. Nat Genet 47:856–860
29. Abraham G, Havulinna AS, Bhalala OG, Byars SG, De Livera AM, Yetukuri L, Tikkanen E, Perola 
M, Schunkert H, Sijbrands EJ, Palotie A, Samani NJ, Salomaa V, Ripatti S, Inouye M (2016) Genomic 
prediction of coronary heart disease. Eur Heart J 37:3267–3278
30. International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies, Ehret GB, 
Munroe PB, Rice KM, Bochud M et al. Genetic variants in novel pathways in uence blood pressure and 
cardiovascular disease risk. Nature 2011; 478(7367):103–109
31. Morris AP, Voight BF, Teslovich TM, et al. Diabetes Genetics Replication And Meta- analysis 
(DIAGRAM) Consortium. Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture 
and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat Genet. 2012;44(9):981–990
32. Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, et al (2018) Network analysis of coronary artery disease risk 
genes elucidates disease mechanisms and druggable targets. Sci Rep 8:3434
33. Lempiäinen H, Brænne I, Michoel T, et al (2018) Network analysis of coronary artery disease risk 
genes elucidates disease mechanisms and druggable targets. Sci Rep 8:3434
34. Braenne I, Civelek M, Vilne B, et al (2015). Prediction of causal candidate genes in coronary artery 
disease loci. Arterioscler Thromb Vasc Biol 35:2207–2217
35. Kessler T, Wobst J, Wolf B, et al (2017). Functional characterization of the GUCY1A3 coronary 
artery disease risk locus. Circulation 136:476–489
36. Chen CC1, Chen LL, Hsu YT, Liu KJ, Fan CS, Huang TS (2014) The endothelin-integrin axis is 
involved in macrophage-induced breast cancer cell chemotactic interactions with endothelial cells. J Biol 
Chem 289:10029–10044.