Xét nghiệm ADN HPV và test Hybrid Capture 2 trong sàng lọc ung thư cổ tử cung

11
TỔNG QUAN Y VĂN
Xét	nghiệm	ADN	HPV	và	test	Hybrid	Capture	2
trong	sàng	lọc	ung	thư	cổ	tử	cung
Nguyễn Vũ Quốc Huy*
* PGS. TS. BS. Giảng viên chính Bộ môn Phụ Sản, Phó Hiệu trưởng Trường Đại học Y Dược Huế. 
 Email: nvqhuy@huemed-univ.edu.vn; nguyenhuy99@gmail.com
Tóm	tắt
Mặc dù vaccin phòng nhiễm HPV đã và đang được đưa vào sử dụng với độ che phủ tăng dần, 
dự phòng ung thư cổ tử cung vẫn đòi hỏi công tác sàng lọc được thực hiện thường xuyên và 
rộng khắp. Dựa trên cơ sở các hiểu biết về sinh học phân tử và proteomic của HPV, các test phát 
hiện HPV đã được phát triển, đặc biệt các test phát hiện ADN HPV nguy cơ cao đã được ứng 
dụng rộng rãi trên thế giới và được chứng minh có giá trị trong dự phòng ung thư cổ tử cung. 
 Các kỹ thuật phân tử phát hiện ADN HPV có thể được chia thành hai nhóm: có khuếch đại và 
không khuếch đại. Test dùng trong nghiên cứu lâm sàng và ứng dụng lâm sàng thường là test 
khuếch đại, còn được chia thành 2 nhóm nhỏ là khuếch đại tín hiệu và khuếch đại chính bộ gen 
của HPV. Hai test đại biểu cho nhóm test khuếch đại là Hybrid Capture 2 (HC2, Qiagen, USA) 
và Polymerase Chain Reaction (PCR).
 Hybrid Capture 2 sử dụng phản ứng lai DNA đi kèm với khuếch đại tín hiệu là test được Cơ 
quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cộng đồng châu Âu cấp phép lưu hành và 
sử dụng rộng rãi trên thế giới. HC2 sử dụng mồi ARN để phát hiện nhiễm bất kỳ týp nào trong 
số 13 týp HPV nguy cơ cao (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 và 68). 
 Bên cạnh phương pháp kinh điển đã được sử dụng lâu nay là tế bào cổ tử cung, ứng dụng test 
ADN HPV phối hợp với phương pháp soi cổ tử cung hoặc quan sát cổ tử cung với acid acetic 
có thể cho phép triển khai các chiến lược tiếp cận mới với độ che phủ cao hơn và đạt được mục 
đích phát hiện – chẩn đoán – điều trị một cách hữu hiệu hơn. 
Từ khóa: HPV, Hybrid Capture 2, sàng lọc ung thư cổ tử cung.
Mở	đầu	
Điều kiện tiên quyết để hình thành tổn thương 
tiền ung thư và ung thư cổ tử cung (UTCTC) 
đã được khẳng định là nhiễm HPV nguy cơ 
cao. Nhiễm HPV mạn tính là giai đoạn trung 
gian trên con đường phát triển ung thư xâm 
lấn cổ tử cung. Đây là tình huống duy nhất 
trong lĩnh vực ung thư học, chưa có một 
ung thư nào ở người có được một mối quan 
hệ chặt chẽ với virus như vậy. So sánh với 
các yếu tố nguy cơ khác đã biết trong các 
ung thư ở người như hút thuốc lá (ung thư 
phổi), nhiễm virus viêm gan B (HBV) (ung 
thư gan), nguy cơ do HPV gây ra cao hơn 
nhiều. Nguy cơ tương đối của ung thư phổi 
do hút thuốc lá vào khoảng 10 lần, nhiễm 
HBV và ung thư gan khoảng 50 lần nhưng 
lên đến khoảng 300–500 lần giữa nhiễm 
HPV và ung thư cổ tử cung. Mối liên hệ chặt 
chẽ giữa nhiễm HPV và UTCTC đã dẫn đến 
hai dạng dự phòng: (1) sàng lọc nhiễm HPV 
như là một dấu chỉ điểm của tổn thương tiền 
UTCTC (CIN), (2) chủng vaccin HPV để dự 
phòng sự hình thành các tổn thương này.1
12
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 1, Tháng 01 – 2015
Đặc	 điểm	 sinh	 học	 phân	 tử	 và	miễn	
dịch	học	của	HPV
Đặc điểm sinh học phân tử
Papillomavirus là các virus ADN, hình cầu, 
không có vỏ, đường kính 52–55 nm. Tiểu 
thể virus gồm một phân tử ADN chuỗi kép 
có khoảng 8000 cặp base (base-pairs - bp) 
gắn kết với histon và nằm trong một capsid 
protein. Capsid được tạo thành từ hai protein 
cấu trúc —L1 (55 kDa; chiếm 80% tổng 
protein của virus) và L2 (70 kDa), cả hai 
được mã hóa bởi các gen của virus. Có thể 
sản xuất các tiểu thể giống virus (virus-like 
particles - VLPs) bằng cách tạo ra L1 đơn 
thuần hoặc phối hợp với L2. 
 Bộ gen của tất cả các týp HPV đều chứa 
8 khung đọc mở (ORF). ORF có thể được 
chia thành 3 vùng chức năng: vùng giải mã 
sớm (E) mã hóa các protein E1–E7 cần cho 
sự nhân lên của virus; vùng giải mã muộn 
(L) mã hóa các protein cấu trúc (L1–L2) cần 
thiết cho sự tổ hợp hạt virion và một phần 
không mã hóa, được gọi là vùng kiểm soát 
dài (LCR), chứa các yếu tố cần thiết cho sự 
nhân lên và chuyển mã của ADN virus.
 Protein E1 và E2 của HPV có chức năng 
yếu tố nhận dạng nguồn gốc của sự nhân lên; 
E2 cũng là yếu tố điều hòa chính của hoạt 
động chuyển mã gen. E4 lại tham gia vào 
giai đoạn muộn hơn trong chu trình cuộc đời 
của virus, E5 có vai trò trong cả hai giai đoạn 
sớm và muộn. Các protein E6 và E7 tác động 
đến một loạt các yếu tố điều hòa âm tính của 
chu trình tế bào, đặc biệt lên p105Rb và p53. 
Trong chu kỳ cuộc đời của virus, E6 và E7 
đảm bảo cho việc duy trì sự ổn định của cấu 
trúc và kích thích các tế bào đang biệt hóa 
vào lại pha S. Các protein L1 và L2 tổ hợp để 
tạo thành capsid bao quanh bộ gen trong giai 
đoạn hình thành hạt virus.
 Trong các trường hợp nhiễm trùng tồn tại 
dai dẳng do HPV nguy cơ cao, ADN HPV 
có thể tích hợp vào bộ gen tế bào vật chủ, 
dẫn đến sự cắt bỏ các gen không cần thiết, có 
tác dụng điều hòa của virus như gen E2, E4, 
E5, L1 và L2. Do E2 mã hóa protein ức chế 
chuyển mã của E6 và E7, E2 mất đi làm cho 
E6 và E7 trở thành các protein được giải mã 
chính trong tế bào bị nhiễm. Các protein E6 
và E7 làm bất hoạt các gen ức chế khối u p53 
và retinoblastoma (Rb), phá vỡ điều hòa chu 
trình tế bào. Từ đó tế bào bị nhiễm HPV nguy 
cơ cao sẽ mất ổn định bộ gen, có thể dẫn đến 
sự tiến triển thành ung thư. 
Đặc điểm miễn dịch học
HPV tỏ ra rất hữu hiệu trong việc thoát khỏi 
hệ thống miễn dịch của vật chủ, do nó không 
lưu hành trong máu, không gây chết tế bào 
hay nhiễm hệ thống. Virus nhiễm vào các tế 
bào đáy, sẽ trưởng thành thành tế bào biểu 
mô và sau đó diễn ra hiện tượng chết tế bào 
được lập chương trình. Các virus mới được 
giải phóng ngay thời điểm chết tự nhiên của 
tế bào, do đó hệ thống miễn dịch không ghi 
nhận sự kiện vừa diễn ra như một dấu hiệu 
nguy hiểm. Kết quả là đáp ứng miễn dịch tại 
chỗ sẽ không được khởi động. Mặc dù vậy 
đa số trường hợp nhiễm HPV sẽ được thải 
trừ một cách tự nhiên. Cơ chế của hiện tượng 
này chưa được hiểu tường tận, nhưng người 
ta cho rằng miễn dịch qua trung gian tế bào 
bẩm sinh đóng một vai trò ban đầu, sau đó là 
đáp ứng kháng thể. Một thời gian sau nhiễm 
Bảng	 1.	 Các	 týp	 HPV	 sinh	 dục	 và	 nguy	 cơ	 sinh	 
ung	thư
Nguy cơ thấp 6, 11, 40, 42-44, 53-55, 66
Nguy cơ cao 16, 18, 31, 33, 45, 26, 35, 
51-52, 56, 58, 61, 67-70
Hình	1:	Bản	đồ	gen	của	HPV	-	16
13
TỔNG QUAN Y VĂN
tự nhiên ban đầu người ta phát hiện kháng thể 
trung hòa với nồng độ thấp trong huyết thanh 
và dịch tiết cổ tử cung-âm đạo. Tuy vậy nồng 
độ kháng thể sau nhiễm tự nhiên không đủ để 
bảo vệ ở các lần nhiễm sau.2
Dự	phòng	thứ	cấp	ung	thư	cổ	tử	cung
Dự phòng thứ cấp bao gồm phát hiện các 
tổn thương tiền UTCTC và điều trị chúng. 
Các phương pháp hiện được dùng trong phát 
hiện các tổn thương tiền UTCTC bao gồm 
xét nghiệm tế bào cổ tử cung, quan sát cổ tử 
cung với dung dịch acid acetic hoặc dung 
dịch Lugol và xét nghiệm HPV. Sau khi được 
phát hiện, tổn thương tiền ung thư có thể 
được điều trị bằng các phương pháp cắt bỏ 
(khoét chóp bằng dao, dao điện, laser, LEEP) 
hoặc phá hủy (áp lạnh, hóa hơi bằng laser).
Xét	 nghiệm	ADN	HPV	 và	 test	Hybrid	
capture	2
Xét nghiệm ADN HPV
Do không thể nuôi cấy virus HPV theo kiểu 
kinh điển và các test huyết thanh có độ nhạy 
rất thấp, chẩn đoán nhiễm HPV đòi hỏi phải 
phát hiện bộ gen của nó trong mẫu bệnh 
phẩm từ cổ tử cung. Bệnh phẩm có thể do 
cán bộ y tế hoặc do chính khách hàng/bệnh 
nhân tự lấy. 
 Các kỹ thuật phân tử phát hiện ADN HPV 
có thể được chia thành hai nhóm: có khuếch 
đại và không khuếch đại. Test dùng trong 
nghiên cứu lâm sàng và ứng dụng lâm sàng 
thường là test khuếch đại, còn được chia 
thành 2 nhóm nhỏ là khuếch đại tín hiệu và 
khuếch đại chính bộ gen của HPV. Hai test 
đại biểu cho nhóm test khuếch đại là Hybrid 
Capture 2 và Polymerase Chain Reaction 
(PCR).4
 Phản ứng PCR dựa trên nguyên lý khuếch 
đại đoạn ADN mục tiêu thông qua cơ chế 
phản ứng enzyme, sử dụng mồi dò cho một 
đoạn của hệ gene – thường là PGMY9/11 
primers hoặc GP5+/6+ primers để khuếch 
đại vùng L1 của hệ gen HPV. Phản ứng PCR 
rất nhạy, có thể phát hiện sự hiện diện của 
virus ở nồng độ 10 copies, tuy nhiên cần có 
một số điều kiện tiên quyết để đảm bảo chất 
lượng, đó là ADN phải được tinh sạch, trong 
quá trình phản ứng không có hiện tượng ức 
chế emzyme và cần có chứng nội kiểm. Một 
số trường hợp khi bộ gen của HPV đã tích 
hợp vào gen tế bào vật chủ sẽ xảy ra hiện 
tượng mất đoạn ở vùng L1, do đó có thể dẫn 
đến khả năng âm tính giả.
 Test Hybrid Capture 2 dựa trên nguyên lý 
khuếch đại tín hiệu, trong đó phức hợp lai 
ARN-ADN được phát hiện do liên kết đồng 
thời với nhiều kháng thể, tín hiệu có thể được 
khuếch đại lên đến 3000 lần tùy thuộc vào 
chiều dài của đoạn mục tiêu phát hiện. Mồi 
dò ARN trong kỹ thuật HC2 là cho toàn hệ 
gene, vì vậy có thể ngăn chặn kết quả âm tính 
giả, đặc biệt do đột biến mất đoạn vùng L1.
Test Hybrid Capture 2
Hybrid Capture 2 (HC2, Qiagen, USA) sử 
dụng phản ứng lai ADN đi kèm với khuếch 
đại tín hiệu là test được Cơ quan quản lý 
Bảng	2.	Các	phương	pháp	sàng	lọc	ung	thư	cổ	tử	cung3
Đặc	điểm Tế	bào	học	cổ	điển Test	HPV VIA
Độ nhạy 47-62% 66-100% 67-79%
Độ đặc hiệu (phát hiện 
tổn thương CIN2+) 
60-95% 62-96% 49-86%
Số lần khám cần thiết để 
sàng lọc và điều trị
≥ 2 ≥ 2 1 hoặc 2
14
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 1, Tháng 01 – 2015
thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cộng 
đồng châu Âu cấp phép lưu hành và sử dụng 
rộng rãi trên thế giới. HC2 sử dụng các mồi 
ARN để phát hiện nhiễm bất kỳ týp nào trong 
số 13 týp HPV nguy cơ cao (16, 18, 31, 33, 
35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 và 68). 
 Bệnh phẩm dùng để xét nghiệm HC2 có 
thể đến từ nhiều nguồn khác nhau, bao gồm 
mẫu lấy bằng dụng cụ DNA PAP Cervical 
Sampler, mẫu chứa trong dung dịch Female 
Swab Collection Kit, dung dịch Hologic 
ThinPrep System PreservCyt® hoặc dung 
dịch BD SurePath Preservative Fluid (chỉ 
dành cho HPV nguy cơ cao). Bên cạnh đó, 
mẫu sinh thiết cổ tử cung cũng có thể sử dụng 
để thực hiện HC2. Dụng cụ lấy mẫu DNA 
PAP Cervical Sampler dạng bàn chải có hình 
nón xoắn giúp thu thập được nhiều tế bào hơn 
cách lấy mẫu kinh điển, đồng thời các dữ liệu 
nghiên cứu đã cho thấy có thể dùng cụ này 
cho việc tự lấy mẫu. Mẫu được tối ưu hóa 
cho việc sàng lọc HPV, đồng thời có sẵn mẫu 
tế bào để cùng làm xét nghiệm tế bào học. 
 Sau khi lấy mẫu, các công đoạn chính của 
kỹ thuật HC2 bao gồm làm biến tính, lai mồi, 
bắt giữ phức hợp lai, phát hiện phức hợp lai 
và tạo tín hiệu.
 HC2 là test có độ nhạy lâm sàng rất cao. Độ 
nhạy lâm sàng thể hiện chính xác khả năng 
của một xét nghiệm để chẩn đoán bệnh lý ở 
cổ tử cung, bằng cách đo lường giá trị chẩn 
đoán của test so với đầu ra lâm sàng cuối 
cùng, là tổn thương từ mức độ CIN2 trở lên 
ở cổ tử cung. Để đạt được độ nhạy lâm sàng 
cao, một test phải có giá trị ngưỡng đủ mạnh 
để phân biệt việc nhiễm HPV có ý nghĩa về 
mặt lâm sàng với một sự hiện diện ADN 
HPV mà không liên quan đến bệnh lý cổ tử 
cung trong tương lai. Dữ liệu từ 16 nghiên 
cứu đã công bố cho thấy độ nhạy lâm sàng 
trung bình của kỹ thuật PCR là 82%, HC2 
có độ nhạy trong phát hiện tổn thương CIN3 
hoặc ung thư xâm lấn lên đến 94% trong thời 
gian tích lũy 2 năm.5
Số copy ADN virus tối thiểu trong mẫu để 
có kết quả test HC2 (+) là 5.000 copies, đây 
là ngưỡng tốt hơn nhiều so với phản ứng 
PCR có độ nhạy phân tích ở ngưỡng 10-100 
copies. Bên cạnh đó HC2 cũng có độ nhạy 
phân tích thấp nhất, giúp giảm thiểu tối đa 
nguy cơ lây nhiễm các ADN khác. 
 HC2 cũng là test thương mại được xác nhận 
lâm sàng nhiều nhất trên toàn thế giới thông 
qua hơn 300 nghiên cứu với gần 1.000.000 
phụ nữ.
Giá	trị	của	test	Hybrid	Capture	2	trong	
sàng	lọc	UTCTC
Cuzick và cộng sự đã tổng hợp một số nghiên 
cứu từ châu Âu và Bắc Mỹ cho đến năm 2006 
từ Bắc Mỹ và châu Âu, trong đó phụ nữ được 
sàng lọc thường quy bằng tế bào học và test 
Hình	2:	Các	bước	cơ	bản	của	kỹ	thuật	Hybrid	Capture	2
15
TỔNG QUAN Y VĂN
HPV được thực hiện song song.6 Test HPV 
có độ nhạy cao hơn đáng kể trong việc phát 
hiện CIN2+ so với tế bào học (96,1% so với 
53,0%) nhưng kém đặc hiệu hơn (90,7% 
so với 96,3%). Độ nhạy của HPV là tương 
đương nhau trong tất cả các nghiên cứu từ 
các vùng khác nhau của châu Âu và Bắc 
Mỹ, trong khi độ nhạy của tế bào học từ các 
nghiên cứu này có sự khác biệt lớn. Độ nhạy 
của HPV cũng đồng nhất ở cả 3 độ tuowir 
dưới 30, 30-49 cũng như từ 50 trở lên, còn độ 
nhạy của tế bào học ở nhóm 50 tuổi trở lên tỏ 
ra tốt hơn (79,3% so với 59.6%). Độ đặc hiệu 
của cả hai phương phap gia tăng theeo tuổi. 
Các tác giả kết luận dữ liệu từ các nghiên cứu 
này ủng hộ cho việc sử dụng test HPV như 
một test sàng lọc sơ cấp đơn độc, còn tế bào 
học sẽ dành cho việc khảo sát tiếp tục các 
trường hợp có test HPV (+).
 Năm 2007, Mayrand và cộng sự đã so 
sánh 2 phương pháp xét nghiệm tế bào học 
và HPV trên 10.154 phụ nữ trong độ tuổi 
30 – 69 từ Montreal và St. John’s, Canada 
được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 2 phương 
pháp. Độ nhạy của test HPV cho CIN 2 hoặc 
3 là 94,6% (95%CI, 84,2 - 100), trong lúc 
độ nhạy của tế bào chỉ là 55,4% (95% CI, 
33,6 – 77,2). Độ đặc hiệu của test HPV là 
94,1% (95% CI, 93,4 – 94,8) và tế bào học là 
96,8% (95% CI, 96,3 – 97,3; P<0.001). Kết 
hợp hai test cho độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 
92,5%.7 
 Năm 2008, Dillner và cộng sự đã công bố 
nghiên cứu trên 24.295 phụ nữ được sàng lọc 
bằng test HPV, cho thấy nhóm HPV(-) có tần 
suất tích lũy CIN3+ rất thấp sau thời gian 6 
năm, gợi ý rằng có thể xem xét để sàng lọc 
bằng test HPV mỗi 6 năm với độ an toàn và 
tính hữu hiệu chấp nhận được.8
 Năm 2009, Sankaranarayanan và cộng sự 
đã công bố kết quả từ một thử nghiệm ngẫu 
nhiên, bắt đầu từ năm 1999 để theo dõi tác 
động của một lần sàng lọc bằng tế bào học, 
quan sát cổ tử cung với acid acetic và xét 
nghiệm HPV lên tần suất và tỷ lệ tử vong do 
UTCTC tại một Quận ở Ấn độ.9 Tổng cộng 
đã có 131.746 phụ nữ khỏe mạnh trong độ 
tuổi 30 - 59, được phân ngẫu nhiên thành 4 
nhóm, được sàng lọc với xét nghiệm HPV 
(34.126 phụ nữ) bằng kỹ thuật Hybrid 
Capture II (Qiagen), tế bào học (32.058), 
VIA (34.074) hoặc chỉ khám phụ khoa thông 
thường (31.488, nhóm chứng). Phụ nữ có kết 
quả sàng lọc bất thường được chỉ định soi cổ 
tử cung và sinh thiết, tổn thương tiền ung thư 
và ung thư được chỉ định điều trị theo chuẩn. 
Nhóm xét nghiệm HPV phát hiện được 127 
trường hợp ung thư (39 trường hợp từ giai 
đoạn II trở lên), so với 118 trường hợp ở 
nhóm chứng (82 trường hợp từ giai đoạn II 
trở lên); tỷ suất nguy cơ phát hiện ung thư 
muộn ở nhóm HPV là 0,47 (95% CI, 0.32 - 
0.69). Có 34 trường hợp tử vong do UTCTC 
trong nhóm HPV, so với 64 trường hợp trong 
nhóm chứng (tỷ suất nguy cơ 0,52; 95% CI, 
0.33 - 0.83). Các tác giả kết luận rằng thậm 
chí trong điều kiện nguồn lực hạn chế, chỉ 
một vòng sàng lọc bằng xét nghiệm HPV 
cũng có thể giúp làm giảm số trường hợp 
UTCTC giai đoạn muộn cũng như số trường 
hợp tử vong.
 Ronco và cộng sự (2010) đã báo cáo về thử 
nghiệm ngẫu nhiên trên 47.001 phụ nữ sàng 
lọc bằng tế bào và 47.369 phụ nữ bằng test 
HPV.10 Kết luận rút ra từ thử nghiệm lớn này 
là sàng lọc bằng HPV hữu hiệu hơn tế bào 
học trong dự phòng ung thư xâm lấn, bằng 
cách phát hiện các tổn thương độ cao một 
cách sớm hơn và cung cấp một khoảng thời 
gian có nguy cơ thấp dài hơn. Tuy nhiên ở 
phụ nữ trẻ xét nghiệm HPV sẽ dẫn đến chẩn 
đoán quá mức các trường hợp CIN2 mà có 
thể thoái triển về sau.
 Trong công trình mới nhất do Castle và 
cộng sự công bố tháng 9/2012, phân tích dữ 
liệu từ một cohort bao gồm 19.512 phụ nữ sau 
thời gian theo dõi lên đến 18 năm cho thấy 
tỷ lệ tần suất tích lũy của tổn thương CIN3+ 
16
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 1, Tháng 01 – 2015
của các nhóm phụ nữ với kết quả xét nghiệm 
ban đầu có ASC-US, tế bào học bình thường, 
HPV (+) và HPV (-) lần lượt là 6,41% (95% 
CI, 5,00% - 8,21%), 1,27% (95% CI, 1,05% 
- 1,53%), 5,98% (95% CI, 4,80% - 7,43%) 
và 0,90% (95% CI, 0,71% - 1,14%).11 Các 
tác giả kết luận rằng xét nghiệm HPV phối 
hợp với xét nghiệm tế bào học sau đó nếu 
HPV(+) để xác định các trường hợp có nguy 
cơ tức thời có tổn thương CIN3+ là một cách 
tiếp cận hiệu quả trong sàng lọc ung thư cổ 
tử cung, đặc biệt ở phụ nữ từ 30 tuổi trở lên.
Khuyến	 cáo	 sàng	 lọc	 UTCTC	 của	
USPSTF	 và	 ACS/ASCCP/ASCP	
(2012)12,13
 Tháng 3/2012, các tổ chức và cơ quan liên 
quan ở Hoa Kỳ, bao gồm U.S. Preventive 
Services Task Force (USPSTF), American 
Cancer Society (ACS), American Society 
for Colposcopy and Cervical Pathology 
(ASCCP); ASCP, American Society for 
Clinical Pathology (ASCP) thống nhất đưa ra 
khuyến cáo về sàng lọc UTCTC, trong đó 
lần đầu tiên USPSTF khuyến cáo việc thực 
Bảng	3.	Khuyến	cáo	sàng	lọc	UTCTC	của	ACS/ASCCP/ASCP	và	USPSTF	(3/2012).
Đối	tượng Phương	pháp	sàng	lọc Xử	trí	theo	kết	quả	sàng	lọc
< 21 tuổi Không sàng lọc
21 – 29 tuổi TBH mỗi 3 năm Xử trí theo Hướng dẫn ASCCP 
2007.
Tế bào âm tính hoặc HPV(-) + ASC-
US: Làm lại tế bào sau 3 năm
30 – 65 tuổi TBH và HPV đồng thời mỗi 5 năm HPV(+) và ASC-US hoặc TBH LSIL 
trở lên: xử trí theo Hướng dẫn 
ASCCP 2007.
HPV (+), TBH (-):
Lựa chọn 1: làm lại 2 test sau 12 
tháng
Lựa chọn 2: Định danh HPV16 hoặc 
HPV16/18
Nếu HPV16 hoặc HPV16/18 (+), 
chuyển soi CTC
Nếu HPV16 hoặc HPV16/18 (-), làm 
lại 2 test sau 12 tháng
Cả hai âm tính hoặc HPV(+) và 
ASC-US: Sàng lọc bằng cả hai sau 
5 năm
TBH mỗi 3 năm HPV(+) và ASC-US hoặc TBH LSIL 
trở lên: xử trí theo Hướng dẫn 
ASCCP 2007.
Tế bào âm tính hoặc HPV(-) + ASC-
US: Làm lại tế bào sau 3 năm
> 65 tuổi Ngưng sàng lọc nếu đủ điều kiện
Cắt tử cung Không sàng lọc nếu không có tiền sử CIN2+
Sau tiêm vaccin HPV Như phụ nữ chưa tiêm vaccin
17
TỔNG QUAN Y VĂN
hiện đồng thời 2 test tế bào học và HPV cho 
đối tượng từ 30 tuổi trở lên.
Hướng	 dẫn	 sàng	 lọc,	 điều	 trị	 tổn	
thương	tiền	ung	thư	để	dự	phòng	thứ	
cấp	UTCTC	(Quyết	định	1476/QĐ-BYT	
ngày	16/5/2011,	Bộ	Y	tế)14
Hiện nay một số test chẩn đoán có thể phát 
hiện các týp HPV nguy cơ cao sinh ung thư, 
chúng có thể được sử dụng trong lâm sàng 
như là test sàng lọc sơ cấp riêng biệt hoặc 
phối hợp với tế bào cổ tử cung. 
Kỹ thuật 
- PCR hoặc Hybrid Capture II (HC II) hoặc 
bằng bệnh phẩm lấy từ âm đạo – cổ tử cung 
nhằm phát hiện một nhóm các týp HPV nguy 
cơ cao sinh ung thư, còn gọi là kỹ thuật đặc 
hiệu theo nhóm. 
- PCR được dùng để định týp HPV bằng bệnh 
phẩm lấy từ âm đạo – cổ tử cung hoặc mảnh 
sinh thiết cổ tử cung. 
Xét nghiệm ADN HPV để sàng lọc sơ cấp: 
Xét nghiệm ADN HPV có độ nhạy cao và giá 
trị dự báo âm tính cao. Nếu test ADN HPV 
(-), gần như không có nguy cơ hình thành 
CIN III trong vòng 6 - 10 năm sau đó. Điều 
này cho phép giãn thời gian sàng lọc và giảm 
số lần sàng lọc trong cuộc đời người phụ nữ. 
Xét nghiệm ADN HPV để sàng lọc bổ sung 
- Phân biệt các trường hợp có bất thường tế 
bào: Xét nghiệm HPV không có vai trò trong 
phân biệt các trường hợp có bất thường tế bào 
rõ (có tổn thương CIN I-III), do một số lớn 
các đối tượng này sẽ có kết quả HPV dương 
tính. Tuy nhiên nếu sử dụng test ADN HPV ở 
phụ nữ có các thay đổi tế bào không xác định 
rõ (ASC-US) sẽ có lợi ích lớn; đa số họ sẽ âm 
tính đối với HPV, không cần soi cổ tử cung 
và/hoặc sinh thiết; chỉ một nhóm nhỏ phụ nữ 
có ASC-US bị nhiễm HPV và cần được thăm 
dò tiếp theo. 
- Sàng lọc phối hợp bằng tế bào cổ tử cung và 
xét nghiệm HPV: Phối hợp xét nghiệm HPV 
và tế bào cổ tử cung có thể giúp tăng nhẹ độ 
nhạy trong việc phát hiện CIN II-III so với 
xét nghiệm HPV đơn thuần.
Lưu	 đồ	 sàng	 lọc	 phối	 hợp	 điều	 trị	
trong	dự	phòng	UTCTC	của	Tổ	chức	
Y	tế	thế	giới
Đầu tháng 12/2014, tại Hội nghị Phòng chống 
ung thư thế giới tổ chức tại Melbourne, Tổ 
chức Y tế thế giới đã đưa ra ấn bản lần thứ 
2 (cập nhật) của tài liệu “Comprehensive 
cervical cancer control - A guide to essential 
practice” với các hướng dẫn và lưu đồ làm 
cơ sở cho các nhà hoạch định chính sách ra 
quyết định về các chiến lược tiếp cập trong 
dự phòng ung thư cổ tử cung.15
 Theo cách tiếp cận phối hợp sàng lọc và điều 
trị, dựa trên sự sẵn có của các phương pháp 
sàng lọc, xét nghiệm ADN HPV sẽ đóng một 
vai trò then chốt trong nhiều phương thức 
tiếp cận khác nhau (xem Sơ đồ 1). 
Kết	luận
Mặc dù vaccin HPV đã và đang được đưa vào 
sử dụng với độ che phủ tăng dần, dự phòng 
UTCTC vẫn đòi hỏi công tác sàng lọc được 
thực hiện thường xuyên và rộng khắp. Dựa 
trên cơ sở các hiểu biết về sinh học phân tử và 
proteomic của HPV, các test phát hiện HPV 
đã được phát triển, đặc biệt các test phát hiện 
ADN HPV nguy cơ cao đã được ứng dụng 
rộng rãi trên thế giới và được chứng minh có 
giá trị trong dự phòng ung thư cổ tử cung. 
 Bên cạnh phương pháp kinh điển đã được 
sử dụng lâu nay là tế bào cổ tử cung, ứng 
dụng test ADN HPV phối hợp với phương 
pháp soi cổ tử cung hoặc quan sát cổ tử cung 
với acid acetic có thể cho phép triển khai các 
chiến lược tiếp cận mới với độ che phủ cao 
hơn và đạt được mục đích phát hiện – chẩn 
đoán – điều trị một cách hữu hiệu hơn. 
18
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 1, Tháng 01 – 2015
Sơ	đồ	1:	Lưu	đồ	ra	quyết	định	về	các	chiến	lược	sàng	lọc	phối	hợp	với	điều	trị
Tài	liệu	tham	khảo
1. World Health Organization. Human papillomavirus 
and HPV vaccines: technical nformation for policy-
makers and health professional 2007; 
who.int/reproductivehealth/ publications/ cancers/
RHR_08_14/en/. Accessed 16 Sept 2012.
2. Bosch FX, Burchell AN, Schiffman M, Giuliano AR, 
de Sanjose S, Bruni L, et al. Epidemiology and 
natural history of human papillomavirus infections 
and type-specific implications in cervical neoplasia. 
Vaccine 2008; 26(Suppl 10):K1-16.
3. UICC, UNFPA, JHPIEGO, PATH, IPPF. 
Comprehensive cervical cancer prevention and 
control: programme guidance for countries, 2011.
4. Schiffman M et al. Human Papillomavirus 
testing in the prevention of cervical cancer. 
J Natl Cancer Inst 2011;103:1–16.
5. Lorincz, HPV Testing by Hybrid Capture. 
Monsonego J(ed): Emerging Issues of HPV 
Infections: From Science to Practice. Basel, 
Karger, 2006: 54-62.
6. Cuzick J, Clavel C, Petry KU, Meijer CJ, Hoyer H, 
Ratnam S, et al. Overview of the European and 
North American studies on HPV testing in primary 
cervical cancer screening. Int J Cancer. 2006 
1;119(5):1095-101.
7. Mayrand MH et al. Human Papillomavirus DNA 
versus Papanicolaou screening tests for cervical 
cancer. N Engl J Med 2007;357:1579-88.
8. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, 
Szarewski A, Munk C, et al. Long term predictive 
values of cytology and human papillomavirus 
testing in cervical cancer screening: Joint European 
cohort study. BMJ 2008 Oct;337:a1754.
9. Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS, Jayant 
K, Muwonge R, Budukh A, et al. HPV screening for 
cervical cancer in rural India. N Engl J Med 2009; 
360(14):1385-94.
10. Ronco G et al. Efficacy of human papillomavirus 
testing for the detection of invasive cervical cancers 
and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised 
controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11: 249–57. 
11. Castle PE et al, Clinical Human Papillomavirus 
Detection Forecasts Cervical Cancer Risk in 
Women Over 18 Years of Follow-Up. J Clin Oncol. 
2012 Sep 1;30(25):3044-50
12. Saslow D et al. American Cancer Society, American 
Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and 
American Society for Clinical Pathology Screening 
Guidelines for the Prevention and Early Detection 
of Cervical Cancer. Ca Cancer J Clin 2012;62:147-
172.
13. U.S. Preventive Services Task Force. 
Screening for Cervical Cancer. 
usprevent iveservicestaskforce.org/uspstf /
uspscerv.htm, accessed 26 Sept 2014.
14. Bộ Y tế (2011), “Hướng dẫn sàng lọc, điều trị tổn 
thương tiền ung thư để dự phòng thứ cấp ung thư 
cổ tử cung”.
15. World Health Organization. Comprehensive 
cervical cancer control: a guide to essential practice 
– 2nd ed, 2014, Geneva.