Xây dựng quy trình tổng hợp [18F]-NAF tại trung tâm chiếu xạ Hà Nội

THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
12 Số 53 - Tháng 12/2017
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP [18F]-NAF
TẠI TRUNG TÂM CHIẾU XẠ HÀ NỘI
Dược chất phóng xạ (DCPX) [18F]-NaF đã được chấp nhận như là thuốc xạ hình xương để 
xác định khu vực thay đổi hoạt chất Osteogen, vị trí tổn thương ở xương đặc biệt là ung thư xương và 
ung thư di căn vào xương. Nhiều nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng chụp hình [18F]-NaF/PET hoặc 
PET/CT có thể được sử dụng trong chẩn đoán, chăm sóc bệnh nhân di căn xương. Dựa vào nguồn tài 
liệu về module tổng hợp, quy trình tổng hợp, tiêu chuẩn về dược chất phóng xạ [18F]-NaF của các 
Viện nghiên cứu trên thế giới và nhiều công ty uy tín như GE, IBA, Eckert & Ziegler, KIRAMS - Hàn 
Quốc, nhóm nghiên cứu đã rút ra những ưu nhược điểm và đưa ra quy trình tổng hợp [18F]-NaF 
phù hợp với điều kiện Việt Nam nhưng không vi phạm bản quyền thương mại.
I. MỞ ĐẦU
[18F]-NaF được giới thiệu lần đầu tiên 
vào năm 1962 dùng trong chụp ảnh xương và 
quan sát sự thay đổi hoạt độ của xương. DCPX 
[18F]-NaF được chấp nhận bởi Cục Quản lý thực 
phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) từ năm 1972 
như là thuốc xạ hình xương để xác định khu vực 
thay đổi hoạt chất Osteogen (mô sụn hay mô 
mềm, cuối cùng sẽ hóa xương trong quá trình phát 
triển xương), vị trí tổn thương ở xương đặc biệt 
là ung thư xương và ung thư di căn vào xương 
[1,2,3,4]. Hiện nay tại Việt Nam, bác sỹ vẫn chụp 
xạ hình xương theo phương pháp truyền thống 
bằng 99mTc/SPECT. Tuy nhiên, nghiên cứu của 
Bridges và cộng sự cho thấy hình ảnh chụp PET 
sử dụng DCPX [18F]-NaF rõ ràng hơn, độ nhạy 
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
13Số 53 - Tháng 12/2017
cao hơn và hình ảnh có độ phân giải cao hơn so 
với hình ảnh chụp SPECT với Tc-99m MDP [5]. 
Các nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng chụp hình 
[18F]-NaF/PET hoặc PET/CT có khả năng hỗ trợ 
trong quản lý, chăm sóc bệnh nhân di căn xương 
và khi so sánh với xạ hình xương bằng 99mTc/
SPECT thì [18F]-NaF/PET cho kết quả chính xác 
hơn trong việc xác định cả tổn thương lành tính 
và ác tính của xương. Khi kết hợp [18F]-NaF/
PET với CT có thể nâng cao độ đặc hiệu và độ 
chính xác về tổng thể của xạ hình xương, đặc 
biệt hiệu quả về độ nhạy và độ chính xác trong 
trường hợp di căn từ ung thư vú, tuyến tiền liệt 
vào xương.
Hiện nay, DCPX [18F]-NaF được FDA 
xác định hiệu quả và an toàn trong lĩnh vực xác 
định di căn xương và đang được sản xuất, phân 
phối sử dụng lâm sàng trên người. Thuốc tiêm 
[18F]-NaF sử dụng dưới dạng dung dịch muối 
đẳng trương, vô trùng, không màu và sử dụng 
bằng cách tiêm tĩnh mạch. Liều sử dụng DCPX 
[18F]-NaF như liều sử dụng đối với DCPX [18F]-
FDG hiện nay đang sử dụng để tiêm cho bệnh 
nhân và đã được các nước tiên tiến trên thế giới 
sử dụng. Liều khuyến cáo của [18F]-NaF được 
quy định theo tiêu chuẩn dược phẩm, tiêm cho 
chỉ định 7-20 mCi [6,7].
Nhu cầu sử dụng [18F]-NaF trên thế giới 
càng ngày càng tăng cao [8], vì vậy có rất nhiều 
công ty trên thế giới cũng đang nghiên cứu, hoàn 
thiện module tổng hợp DCPX [18F]-NaF và một 
số công ty đã đưa sản phẩm vào thương mại như 
Eckert & Ziegler [9], GE [10], IBA [11], TRASIS 
[12],... Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp, sản xuất, 
sử dụng DCPX [18F]-NaF thay thế một phần Tc-
99m MDP vào những trường hợp đặc biệt trong 
y học hạt nhân ở nước ta là rất cần thiết. Sử dụng 
DCPX [18F]-NaF sẽ làm giảm sự phụ thuộc hoàn 
toàn vào Tc-99m MDP (được sản xuất từ các lò 
phản ứng) và có thể sản xuất DCPX [18F]-NaF 
ở các trung tâm có trang bị máy gia tốc cyclotron 
trên toàn quốc. Ngoài ra, việc chế tạo được 
module tổng hợp DCPX [18F]-NaF cũng góp 
phần giảm thiểu chi phí đầu tư mua thiết bị nhập 
khẩu từ nước ngoài với giá thành cao (khoảng 
trên 100.000 USD/module) [9], do đó các trung 
tâm máy gia tốc, các khoa y học hạt nhân trong 
cả nước có thể đầu tư dễ dàng. Thêm vào đó, hiện 
nay, Khoa Y học hạt nhân - Bệnh viện Trung ương 
Quân đội 108 cũng đang chuẩn bị nghiên cứu sử 
dụng DCPX [18F]-NaF để chụp PET/CT cho các 
bệnh nhân ung thư di căn xương để có thêm một 
phương pháp mới trong chẩn đoán di căn xương.
Lựa chọn nghiên cứu tổng hợp DCPX 
[18F]-NaF là sự lựa chọn phù hợp với nhóm 
nghiên cứu của Trung tâm Chiếu xạ (TTCX) Hà 
Nội vì TTCX Hà Nội đã được Bộ Khoa học và 
Công nghệ và Viện Năng lượng Nguyên tử Việt 
Nam đầu tư cơ sở vật chất tương đối hiện đại để 
nghiên cứu và phát triển các loại DCPX phục vụ 
lĩnh vực Y học hạt nhân. Hiện Trung tâm có: 1 
máy gia tốc cyclotron KOTRON 13 MeV của 
Hàn Quốc sản xuất đồng vị phóng xạ F-18, 1 
phòng Hocell (1 hotcell tổng hợp, 1 hotcell chia 
liều), 1 phòng kiểm tra chất lượng sản phẩm (QC) 
với đầy đủ máy móc thiết bị hiện đại. Từ tất cả 
những lý do kể trên nhóm nghiên cứu đã tiến 
hành thực hiện nhiệm vụ “Xây dựng quy trình 
tổng hợp [18F]-NaF tại Trung tâm Chiếu xạ Hà 
Nội” với mục tiêu chế tạo được module tổng hợp 
[18F]-NaF.
II. NỘI DUNG
II.1. Thiết bị, vật liệu và hóa chất chính
Thiết bị, nguyên vật liệu, hóa chất chính 
(bảng 1) và tất cả các thiết bị phụ trợ, nguyên vật 
liệu phụ, hóa chất khác sử dụng trong quy trình 
tổng hợp đều đảm bảo theo tiêu chuẩn sản xuất 
cho thuốc tiêm.
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
14 Số 53 - Tháng 12/2017
Bảng 1: Các thiết bị, hóa chất và vật liệu 
chính trong nghiên cứu.
STT Tên thiết bị, vật liệu, hóa chất Hãng, nước sản xuất 
1 Động cơ bước OSMTEC-Hàn Quốc, Nhật Bản 
2 Đầu dò phóng xạ Canberra - Mỹ, Anh 
3 Bảng mạch điều khiển thiết bị Việt Nam 
4 Máy tính điều khiển Dell 
5 Vỏ module Việt Nam 
6 Ống nhựa Teflon Anh, Hàn Quốc 
7 Ống nhựa PEEK Anh, Hàn Quốc 
8 Syranh các loại BD syringer 
9 Các cút nối đường ống Anh, Hàn Quốc 
10 Cột Sep-Pak Accell Plus CM Plus Waters Corporation (Mỹ) 
11 Cột Sep-Pak Accell Plus QMA Plus Light Waters Corporation (Mỹ) 
12 Van điện 3 chiều Đức, Mỹ 
13 Van điện 2 chiều Đức, Mỹ 
14 Phin lọc Milex-FG 0,20 µm Merck 
15 Phin lọc AEF 0,22 µm PALL (Mỹ) 
16 Kim vô khuẩn Filtered Mỹ 
17 Lọ chân không vô khuẩn Hàn Quốc 
18 Bơm chân không Đài Loan, Việt Nam 
19 Bình khí heli 99,9999% Singapore 
20 Lọ chứa thải Merck 
21 Lọ thu hồi Merck 
22 Ethanol, Aceton Merck 
23 Nước cất pha tiêm Fresenius Kabi Bidiphar 
24 Nước muối truyền tĩnh mạch 0,9% Fresenius Kabi Bidiphar 
II.2. Phương pháp nghiên cứu
Quá trình tổng hợp [18F]-NaF bao gồm 
các giai đoạn sau:
Giai đoạn 1: Tạo đồng vị phóng xạ 
(ĐVPX) F-18
ĐVPX F-18 được sản xuất thông qua 
phản ứng 18O(p,n)18F gây ra bởi chùm proton đã 
gia tốc vào bia nước giàu oxygen-18. Phản ứng 
tạo ĐVPX F-18 như sau:
8O
18
 + 1p1 → 
9F
18 
+ 0n1
 Dung dịch chứa ĐVPX F-18 được chuyển 
từ bia qua buồng hotcell bằng khí Heli.
Giai đoạn 2: Tinh chế tạp chất bằng cột 
cation Plus-CM (CM)
ĐVPX F-18 sau khi chuyển từ bia sang 
hotcell bắt đầu đi vào module tổng hợp sẽ được 
lọc qua cột CM để loại bỏ toàn bộ các nhân 
phóng xạ mang điện tích dương tạo ra từ bia có 
thể có trong dung dịch trong quá trình bắn bia 
như 56,57,58Co, 52Mn, 93mMo, 51Cr, 95,96Tc, 181,182Re 
[4,13,14,15]... Các cation kim loại trong dung 
dịch bị giữ lại trên cột CM, ion âm 18F cùng với 
H2
18O chưa phản ứng đi qua cột.
Giai đoạn 3: Tách ĐVPX F-18
Dung dịch được đưa qua cột QMA-Light 
Sep-Pak (QMA). Đồng vị F-18 sẽ được giữ lại 
trên cột QMA và H2
18O dư đi ra bình thu hồi. Sau 
đó cột QMA được rửa lại bằng 10 ml nước cất 
pha tiêm, toàn bộ dung dịch rửa này đi vào lọ 
chứa thải [8].
Giai đoạn 4: Phản ứng trao đổi ion
Cho 15 ml dung dịch nước muối đẳng 
trương NaCl 0,9% đi qua cột QMA có chứa 
ĐVPX F-18, phản ứng trao đổi giữa nước muối 
(NaCl) và ĐVPX F-18 sẽ diễn ra trên cột QMA 
[13]. Phản ứng trao đổi như sau:
NaCl + 18F- → Na+18F + Cl-
Giai đoạn 5: Tinh chế
Dung dịch [18F]-NaF đi qua phin lọc vô 
trùng AEF 0,22 µm (hoặc Milex GS 0,22 µm) 
vào lọ chứa sản phẩm cuối cùng.
Quy trình tổng hợp [18F]-NaF hiện nay 
trên thế giới đều sử dụng cùng chung một nguyên 
lý như sơ đồ lưu trình điều chế [18F]-NaF như 
sau [2,8]:
Hình 1: Sơ đồ lưu trình điều chế [18F]-
NaF
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
15Số 53 - Tháng 12/2017
II.3. Kết quả
Dựa trên nguyên lý chung cũng như rút ra 
các ưu, nhược điểm của các module của các hãng 
về quá trình tổng hợp DCPX [18F]-NaF, các phản 
ứng hóa học xảy ra trong quá trình tổng hợp, tốc 
độ dòng, áp suất khí, ... đề xuất hướng thiết kế và 
tối ưu tính năng sử dụng của module, loại bỏ bớt 
các bộ phận không phù hợp nhưng vẫn phải đảm 
bảo tiêu chuẩn chất lượng và phù hợp với điều 
kiện các phòng thí nghiệm tại Việt Nam. Sơ đồ 
tổng hợp và quy trình tổng hợp được thiết kế và 
xây dựng như sau:
Hình 2: Sơ đồ tổng hợp [18F]-NaF
Quy trình tổng hợp [18F]-NaF gồm 9 
bước cơ bản như sau:
Bước 1: ĐVPX F-18 được chuyển từ bia 
sang lọ chứa ĐVPX F-18 trong buồng hotcell.
Bước 2: Bơm chân không bật; Mở van 
V1, V8, V10, V9 theo chiều vào bình thu hồi; 
dung dịch chứa hỗn hợp 18F- và H18O dư bị hút 
đi qua cột CM và cột QMA. Toàn bộ các cation 
kim loại bị giữ trên cột CM và ion 18F bị giữ lại 
trên cột QMA, dung dịch còn lại đi vào bình thu 
hồi. Thời gian cho quá trình này khoảng 180 giây.
Bước 3: Mở van V5, motor 2 chuyển động 
đi lên hút 10 ml nước cất pha tiêm vào syranh 
2; Mở van V2, V3, đóng van V1, motor 1 chyển 
động đi lên hút 15 ml dung dịch nước muối đẳng 
trương 0,9% vào syranh 1. Thời gian cho quá 
trình này trong thời gian khoảng 90 giây.
Bước 4: Mở van V5, V4, V8, V10, V11, 
V12 theo chiều vào bình thải; sau đó motor 2 
chuyển động đi xuống đẩy 10 ml nước cất pha 
tiêm từ syranh 2 đi qua cột QMA để rửa sạch cột. 
Ion 18F- đã được rửa sạch nằm trong cột QMA 
và nước thải đi vào bình thải. Thời gian cho quá 
trình này khoảng 120 giây.
Bước 5: Mở van V7, V6, V4, V8, V10, 
V11, V12; Bật bơm chân không và mở van khí 
Heli (3 bar). Cột QMA sẽ được làm khô bởi chân 
không và khí Heli trong thời gian khoảng 180 
giây.
Bước 6: Mở van V2, V8, V10, V11 theo 
chiều vào lọ sản phẩm; sau đó motor 1 chuyển 
động đi xuống đẩy 15 ml dung dịch nước muối 
đẳng trương 0,9% từ syranh 1 đi qua cột QMA. 
Phản ứng trao đổi ion xảy ra trên cột QMA. Dung 
dịch [18F]-NaF thu được đi qua phin lọc vô 
khuẩn AEF 0,22 µm vào lọ chứa sản phẩm. Thời 
gian cho quá trình này khoảng 360 giây.
Bước 8: Mở van V7, V6, V4, V8, V10, 
V11 theo chiều vào lọ chứa sản phẩm; mở van 
khí Heli (3 bar). Toàn bộ dung dịch còn sót lại 
trên đường ống và trong cột QMA được đẩy vào 
lọ chứa sản phẩm. Thời gian cho quá trình này 
khoảng 60 giây.
Bước 9: Kết thúc quá trình tổng hợp. 
Đóng tất cả các van và thiết bị điện. Xử lý số liệu 
để tính toán hiệu suất tổng hợp.
III. KẾT LUẬN
Quy trình tổng hợp [18F]-NaF tại TTCX 
Hà Nội được xây dựng dựa trên nguyên lý chung 
về tổng hợp điều chế DCPX [18F]-NaF. Sơ đồ 
tổng hợp và quy trình tổng hợp được rút ra từ 
các ưu nhược điểm của những module đi trước, 
THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ HẠT NHÂN
16 Số 53 - Tháng 12/2017
phù hợp với điều kiện tại Việt Nam và hiện nay, 
chúng đang được sử dụng để nghiên cứu chế tạo 
module tổng hợp [18F]-NaF tại TTCX Hà Nội.
Trần Mạnh Thắng1, Kim Jung Young2, 
Nguyễn Quang Anh1, Mai Văn Vinh1, 
Đàm Thị Tâm1, Nguyễn Văn Sỹ1, 
Nguyễn Thanh Hùng1
1. Trung tâm Chiếu xạ Hà Nội
2. Korea Institute of Radiological and 
Medical Sciences
_____________________
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Mark S. Jacobson, Raymond A. Steichen, 
and And Patrick J. Peller, (2012),”PET 
Radiochemistry and Radiopharmacy”,Springer-
Verlag Berlin Heidelberg: pp. 19-30.
2. Johannes Czernin, Nagichettiar 
Satyamurthy, and And Christiaan Schiepers, 
(2010),”Molecular Mechanisms of Bone 
18F-NaF Deposition”,NUCLEAR MEDICINE, 
51: pp. 1826-1829.
3. Marina Bicalho Silveira, Marcella Araugio 
Soares, Eduardo Sarmento Valente, Samira 
Soares Waquil, Andréa Vidal Ferreira2, Raquel 
Gouvêa Dos Santos, and Juliana Batista Da Silva, 
(2010),”Synthesis, quality control and dosimetry 
of the radiopharmaceutical 18F-sodium fluoride 
produced at the Center for Development of 
Nuclear Technology - CDTN”,Brazilian Journal 
of Pharmaceutical Sciences, 46: pp. 563-569.
4. Rajeev Kumar Msc Nucl Med, Rajendra 
G Sonkawade Phd, Madhavi Tripathi Md, Punit 
Sharma Md, Priyanka Gupta Msc, Praveen Kumar 
Msc, Anil K Pandey Phd, Chandrasekhar Bal 
Md, Nishikant Avinash Damle Md, and Gurupad 
Bandopadhayaya Phd, (2014),”Production of the 
PET bone agent 18F-fluoride ion, simultaneously 
with 18F-FDG by single run of the medical 
cyclotron with minimal radiotion exposure-A 
novel technique”,Hell J Nucl Med 2014, 17(2): 
pp. 106-110.
5. Carl K. Hoh, Randall A. Hawkins, magnus 
Dahlbom, John A. Glaspy, Leanne L. Seeger, 
Yong Choi, Christiaan W. Schiepers, Sung-
cheng Huang, Nagichettiar Satyamurthy, Jorge 
R. Barrio, and Michael e. Phelps, (1993), “Whole 
body skeletal imaging with [18F]Fluoride ion and 
PET”. Journal of Computer Assisted Tomography 
Vol. 17, No.1.
6. Investigator’s brochure, (July 2008),” 
Sodium fluoride F-18 injection”, Edition 1 pp 10-
11.
7. SNM Guideline for Sodium 18F-Fluoride 
PET/CT Bone Scans.
8. Brian G.Hockley and Peterj.H.Scott, 
(2010),”An automated method for preparation of 
[18F] sodium fluorideforinjection, USP to address 
the technetium-99m isotope shortage”,Applied 
Radiation and Isotopes, 68: pp. 117-119.
9. www.ezag.com
10. S.K. Nandy, M.G.R. Rajan and P.S. Soni, 
and V. Rangarajan (2007),”Production of Sterile 
[f-18] NaF for Skeletal PET Imaging”,BARC 
newletter, (281): pp. 16-23.
11. www.iba-radiopharmasolutions.com
12. www.trasis.com
13. John Sunderland, G Leonard Watkins, 
Colbin e Erdahl, Levent Sensoy, Arda Konik, “A 
further exploration of the merits of a Niobium/
Niobium vs Niobium/Havar target body/foil 
combination for [18F]Fluoride production: A 
detailed HP γ-spectrometry study”, PET Imaging 
Center, University of Iowa health care, Iowa City, 
IA 52242, USA
14. R. G. O’Donnella,*, L. Leon Vintrob, 
G.J. Duffya, P.I.Mitchellb (a molecular Imaging 
Institute (M2i), Blackrock Clinic, Blackrock, Co. 
Dublin, Ireland, b Department of Experiment 
Physics, University College Dublin, Belfield, 
Dublin 4, Ireland), (2004), “Measurement of 
the residual radioactivity induced in the front 
foil of a target assembly in a modern medical 
cyclotron”, Applied Radiation and Isotopes 60 
539-542 Elsevier.
15. Đàm Nguyên Bình, (2017)” Xác định hoạt 
độ phóng xạ sống dài cùng sinh ra trong quá trình 
sản xuất 18F-FDG tại trung tâm gia tốc, Bệnh 
viện TƯQĐ 108”, Tạp chí thông tin khoa học và 
công nghệ Hạt Nhân Số 51-Tháng 6/2017.