SARS-CoV-2 gây bệnh viêm đường hô hấp cấp: Cấu trúc và các thuốc điều trị tiềm năng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Tổng Quan 
B – Khoa học Dược 1 
SARS-CoV-2 GÂY BỆNH VIÊM ĐƯỜNG HÔ HẤP CẤP: 
CẤU TRÚC VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỀM NĂNG 
Mai Thành Tấn*, Thái Khắc Minh*, Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí* 
TÓM TẮT 
COVID-19 là bệnh truyền nhiễm gây ra bởi SARS-CoV-2. Dịch bệnh bắt đầu từ thành phố Vũ Hán của 
Trung Quốc và lan ra nhiều nước trên thế giới, trong đó có Việt Nam. Virus gây COVID-19 là một loại 
betacoronavirus, có bộ gen đã được giải mã và trình tự khá tương đồng với virus gây bệnh SARS và MERS. Một 
số thuốc kháng virus đã được sử dụng để điều trị COVID-19 theo kinh nghiệm tại Trung Quốc, Hoa Kỳ và Nhật 
Bản. Một số thuốc đã thể hiện hiệu quả và đang được chuyển sang thử nghiệm lâm sàng. Từ trình tự bộ gen của 
SARS-CoV-2, cấu trúc các protein của virus đã được xây dựng. Các enzym ARN polymerase, protease và protein 
S được cho là những mục tiêu tác động tiềm năng của thuốc. Một số nhóm nghiên cứu đã sử dụng những 
protein này để thiết kế hoặc sàng lọc chất ức chế SARS-CoV-2. 
Từ khóa: COVID-19, SARS-CoV-2, thuốc kháng virus, thiết kế thuốc, sàng lọc ảo 
ABSTRACT 
SARS-CoV-2 CAUSES COVID-19 ACUTE RESPIRATORY DISEASE: STRUCTURE 
AND POTENTIAL TREATMENTS 
Mai Thanh Tan, Thai Khac Minh, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri 
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No 2 - 2020: 1 - 10 
COVID-19 is an infectious disease caused by SARS-CoV-2. The epidemic started in Wuhan city of China 
and has spread to many countries in the world, including Vietnam. The virus that causes COVID-19 is a 
betacoronavirus, whose genome has been sequenced and quite similar to the viruses that cause SARS and MERS. 
Several antiviral drugs have been used for COVID-19 empirical treatment in China, the United States and Japan. 
Some drugs have been shown to be effective and are already moving into clinical trials. From the genome sequence 
of SARS-CoV-2, the homology structures of viral proteins have been developed. The enzymes such as RNA 
polymerase, protease and spike protein-S are potential targets for antiviral drugs. Several research groups have 
been using these proteins to design or screen for SARS-CoV-2 inhibitors. 
Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, antiviral drugs, drug design, virtual screening 
TỔNG QUAN VỀ COVID-19 
Vào tháng 12 năm 2019, một nhóm bệnh 
nhân với triệu chứng viêm phổi không rõ 
nguyên nhân được cho là có liên quan đến một 
khu chợ hải sản ở thành phố Vũ Hán, tỉnh Hồ 
Bắc, Trung Quốc. Từ tế bào biểu mô đường hô 
hấp của bệnh nhân, một loại betacoronavirus mới 
đã được phân lập (Hình 1). Bằng việc phân tích 
trình tự gen, các nhà khoa học xem đây là thành 
viên thứ 7 trong gia đình coronavirus lây nhiễm 
cho người, khác với SARS-CoV (coronavirus gây 
Hội chứng suy hô hấp cấp tính nặng) và MERS-
CoV (coronavirus gây Hội chứng hô hấp Trung 
Đông)(1). Một số tác giả đã gọi tên mầm bệnh là 
virus Vũ Hán (Wuhan virus). Sau đó, các nhà 
khoa học Trung Quốc gọi đây là chủng mới của 
coronavirus (nCoV – novel coronavirus). Tổ 
chức Y tế Thế giới (WHO) đã đặt tên tạm thời 
cho virus này là 2019-nCoV, sau đó đổi tên bệnh 
đường hô hấp cấp gây ra bởi virus thành 
COVID-19 vào ngày 11/02/2020(2,3). Về mặt phân 
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 Email: leminhtri@ump.edu.vn 
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 
B – Khoa học Dược 2 
loại. Nhóm nghiên cứu Coronavirus (CSG) của 
Ủy ban quốc tế về phân loại virus (ICTV) đặt tên 
cho virus gây COVID-19 là SARS-CoV-2(4), trong 
khi một nhóm các nhà khoa học Trung Quốc đề 
nghị đổi tên virus thành HCoV-19(3). Trong bài 
tổng quan này, chúng tôi sử dụng tên gọi SARS-
CoV-2 vốn đã được WHO công nhận(5). 
Theo báo cáo của WHO, đến ngày 
26/02/2020, dịch bệnh từ Trung Quốc đã lan đến 
38 quốc gia, trong đó có Việt Nam. Trên toàn thế 
giới đã có 81.109 người nhiễm COVID-19, trong 
đó có 2.762 ca tử vong(6). Việt Nam có 16 ca 
nhiễm bệnh và đều đã được chữa khỏi(7). Bệnh 
nhân mắc COVID-19 có các triệu chứng đường 
hô hấp gồm sốt, ho và khó thở(8). 
Hình 1. Hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử của hạt virus SARS-CoV-2 (A) và các hạt virus SARS-CoV-2 trong 
tế bào biểu mô đường hô hấp (B). Nguồn: The New England Journal of Medicine(1) 
CẤU TRÚC CỦA SARS-COV-2 VÀ 
NHỮNG MỤC TIÊU ỨC CHẾ TIỀM NĂNG 
Các coronavirus (CoV) thuộc chi Coronavirus, 
họ Coronaviridae. Tất cả các CoV đều là virus sợi 
đơn ARN dương, với lớp vỏ đặc trưng bởi các 
gai glycoprotein có hình dạng giống chiếc vương 
miện, có kích thước khoảng 80−160 nm(9). Bộ gen 
của virus có kích thước khoảng 27−32 kb. Các 
CoV có tỉ lệ tái tổ hợp cao do các lỗi xảy ra trong 
quá trình phiên mã ARN phụ thuộc ARN 
polymerase (RdRP). Với tỉ lệ đột biến cao, các 
CoV là mầm bệnh cho người và động vật ở các 
mức độ khác nhau. CoV không được coi là tác 
nhân gây bệnh nguy hiểm cho người cho đến 
khi có sự bùng phát của dịch SARS năm 2003 và 
MERS năm 2012(2,9). 
Mặc dù cùng là Betacoronavirus, sự tương 
đồng về gen của SARS-CoV-2 so với SARS-CoV 
khoảng 79% và MERS-CoV chỉ khoảng 50%(10). 
Trình tự bộ gen của virus đã được giải mã và 
công bố tại GenBank (mã MN908947.3)(11). Một 
phần ba ARN của virus mã hóa cho 4 protein 
cấu trúc gồm gai – spike (S), vỏ – envelop (E), 
màng – membrane (M), nang nucleocapsid (N) 
và một số protein khác(9). Phần còn lại của bộ gen 
mã hóa các protein không cấu trúc như ARN 
polymerase phụ thuộc ARN (RdRP), 3-
chymotrypsin-like protease (3CLpro), papain-
like protease, helicase và hai polyprotein lớn 
không cấu trúc không tham gia vào sự điều hóa 
phản ứng của ký chủ (ORF1a-ORF1b)(9,12). Các 
protein không cấu trúc này có vai trò quan trọng 
trong vòng đời của virus, trong khi gai protein S 
giúp virus xâm nhập vào tế bào ký chủ qua thụ 
thể ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) ở 
phổi(10,11). Các thành phần cấu trúc cơ bản của 
coronavirus được minh họa ở Hình 2. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Tổng Quan 
B – Khoa học Dược 3 
Hình 2. Cấu trúc cơ bản của CoV. Nguồn: Scientific animations(13) 
Hiện nay, các nhà khoa học đang tập trung 
vào một số đích tác động để tìm kiếm thuốc 
kháng SARS-CoV-2, gồm các enzym RdRP và 
protease. Gai protein S trên virus và thụ thể 
ACE2 ở tế bào đường hô hấp của người cũng là 
những đích tác động tiềm năng. Những nghiên 
cứu ban đầu của Lu và cộng sự(10) bằng mô hình 
cấu trúc tương đồng (homology) của protein S 
cho thấy SARS-CoV-2 có miền cấu trúc gắn với 
thụ thể ACE2 tương tự như của SARS-CoV, mặc 
dù có sự khác biệt ở một số acid amin (Hình 3). 
Bên cạnh đó, các chất điều biến miễn dịch của ký 
chủ cũng được nghiên cứu và đưa vào thử 
nghiệm lâm sàng. 
Hình 3. Mô hình cấu trúc tương đồng (homology) của miền gắn kết thụ thể của SARS-CoV-2 (B) so với SARS-
CoV (A) và MERS CoV(C). Nguồn: The Lancet(10) 
Wrapp D và cộng sựđã công bố trên tạp chí 
Science cấu trúc gai glycoprotein S của SARS-
CoV-2 được chụp bằng kính hiển vi điện tử cryo 
ở cấu dạng trước khi hòa nhập vào tế bào ký chủ 
với độ phân giải 3,5 Å(14). Protein S là một protein 
trimer xuyên màng có cấu trúc tiền xâm nhập 
siêu bền, có thể tái sắp xếp mạnh mẽ cấu trúc để 
sau đó hòa nhập với màng của tế bào ký chủ. 
Protein S có thể là mục tiêu quan trọng cho việc 
sản xuất vaccin, kháng thể điều trị và chẩn đoán 
COVID-19. Hình ảnh protein S của SARS-CoV-2 
so sánh với SARS-CoV được minh họa ở Hình 4. 
Bằng phương pháp cộng hưởng plasmon bề 
mặt (SPR), các tác giả đã xác định được ái lực 
gắn kết giữa thụ thể ACE2 và protein S của 
SARS-CoV-2 với KD =14,7 nM, cao hơn 10−20 lần 
so với sự gắn kết của ACE2 với protein S của 
SARS-CoV. Hình chụp của phức hợp S-ACE2 
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 
B – Khoa học Dược 4 
được minh họa ở Hình 4(14). Kết quả này có thể 
giải thích khả năng lây lan mạnh từ người sang 
người của loại virus này. 
Hình 4. So sánh cấu trúc của protein S trên SARS-CoV-2 và SARS-CoV (A) và hình ảnh sự gắn kết của thụ thể 
ACE2 với protein S của SARS-CoV-2 (B). Nguồn: Science(14) 
MỘT SỐ THUỐC TIỀM NĂNG ĐIỀU TRỊ 
COVID-19 
Hiện nay, chưa có thuốc hay vaccin được 
chính thức chấp thuận cho việc điều trị 
COVID-19 cũng như các coronavirus khác. 
Một số lựa chọn được dự kiến là sẽ kiểm soát 
được COVID-19 bao gồm vaccin, kháng thể 
đơn dòng, trị liệu dựa trên oligonucleotid, 
peptid, interferon và các thuốc phân tử nhỏ(12). 
Một phương pháp hiệu quả trong việc phát 
minh thuốc kháng SARS-CoV-2 là thử tác 
động của các thuốc kháng các coronavirus liên 
quan như SARS-CoV và MERS-CoV. Một số 
thuốc như ribavirin, interferon, lopinavir-
ritonavir, corticosteroid đã được sử dụng cho 
bệnh nhân nhiễm SARS hay MERS mặc dù tác 
dụng của chúng còn đang được tranh luận(15). 
Từ kinh nghiệm trong việc điều trị SARS 
và MERS cùng sự khẩn cấp của dịch COVID-
19, việc sử dụng các thuốc kháng virus đã 
được chấp thuận gồm các thuốc kháng HIV, 
virus viêm gan B (HBV), virus viêm gan C 
(HCV), virus cúm mùa (influenza) cho 
COVID-19 được các nhà khoa học cân nhắc và 
tập trung nghiên cứu. Kết quả phân tích trình 
tự gen cho thấy sự tương đồng cao giữa các 
enzym của SARS-CoV-2 so với SARS-CoV và 
MERS-CoV. Các enzym này đóng vai trò quan 
trọng trong sự nhân lên của virus trong tế bào 
ký chủ. Hơn nữa, các phân tích về cấu trúc của 
túi gắn kết thuốc−enzym cũng cho thấy sự bảo 
tồn giữa SARS-CoV-2, SARS-CoV và MERS-
CoV. Những kết quả này củng cố cho việc tái 
sử dụng các thuốc đã dùng trong điều trị HIV, 
SARS, MERS cho COVID-19(12). 
Hiện nay có hơn 80 thử nghiệm lâm sàng 
đang hoặc chờ được thực hiện để đánh giá tác 
dụng điều trị COVID-19 tại Trung Quốc, bao 
gồm các thuốc kháng virus các thuốc cổ truyền 
Trung Hoa(16). Sau đây là một số nhóm thuốc 
tiềm năng cho việc điều trị COVID-19. 
CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN VIRUS 
Các chất tương tự nucleosid 
Các thuốc tương tự nucleosid đã được chấp 
thuận (ribavirin) và các chất đang được thử 
nghiệm (remdesivir, favipiravir và galidesivir) 
có tiềm năng cho việc điều trị COVID-19. Cấu 
trúc hóa học của các thuốc này được trình bày ở 
Hình 5. Đây là những dẫn xuất của adenin hoặc 
guanin tác động lên enzym RdRP và ngăn cản 
sự tổng hợp ARN trên một phổ rộng các virus 
ARN, bao gồm CoV gây bệnh ở người(12). 
Tạp chí Cell Research đã công bố một nghiên 
cứu của Wang M và cộng sự(15)về hiệu quả ức 
chế SARS-CoV-2 in vitro của 5 thuốc kháng virus 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Tổng Quan 
B – Khoa học Dược 5 
đã được FDA chấp thuận gồm ribavirin, 
penciclovir, nitazoxanid, nafamostat, chloroquin 
và 2 thuốc kháng virus phổ rộng đang được thử 
nghiệm gồm remdesivir (GS-5734) và favipiravir 
(T-705) trên tế bào Vero E6 nhiễm SARS-CoV-2. 
Kết quả cho thấy remdesivir là chất kháng virus 
tiềm năng nhất với nồng độ hiệu quả 50% 
EC50 = 0,77 M và nồng độ độc tế bào 50% 
CC50 >100 M. Trong khi đó, favipiravir có giá trị 
EC50 = 61,88 M và CC50 >400 M, ribavirin có giá 
trị EC50 = 109,50 M và CC50 >400 M(15). 
Remdesivir là thuốc kháng virus ARN phổ 
rộng (bao gồm SARS, MERS) được phát triển bởi 
hãng Gilead Sciences và đang được thử nghiệm 
lâm sàng pha III để điều trị nhiễm virus Ebola. 
Remdesivir là một dẫn xuất của adenosin. Chất 
này kết hợp với chuỗi ARN mới sinh và dẫn đến 
sự kết thúc quá trình trưởng thành của virus(15). 
Một trường hợp mắc COVID-19 đầu tiên tại Hoa 
Kỳ được chữa khỏi với remdesivir tiêm tĩnh 
mạch đã được báo cáo(17). Hiện remdesivir đang 
được thử nghiệm lâm sàng cho tác dụng điều trị 
COVID-19 tại Trung Quốc cùng với một số 
thuốc khác(16). Hai thử nghiệm lâm sàng pha III 
đã được bắt đầu vào đầu tháng 2/2020 để đánh 
giá remdesivir tiêm tĩnh mạch (200 mg vào ngày 
thứ nhất, 100 mg một lần/ngày trong 9 ngày) 
trên bệnh nhân mắc COVID-19 (mã số tại 
ClinicalTrials.gov: NCT04252664 và 
NCT04257656). Các thử nghiệm này dự kiến sẽ 
hoàn thành vào tháng 4/2020. 
Favipiravir là một dẫn xuất của 
pyrazinecarboxamid đã được chấp thuận tại 
Nhật Bản cho điều trị cúm và đang được thử 
nghiệm lâm sàng cho SARS-CoV-2(12). Ribavirin, 
một thuốc đã được chấp thuận cho điều trị HCV 
và RSV (virus hợp bào hô hấp), cũng đang được 
thử nghiệm lâm sàng cho tác dụng kháng SARS-
CoV-2 với sự kết hợp cùng pegylated interferon. 
Galidesivir (BCX4430) là một chất tương 
đồng adenosin, vốn được phát triển cho HCV, 
đã cho thấy tác dụng kháng virus ARN bao gồm 
SARS-CoV, MERS-CoV trong nghiên cứu tiền 
lâm sàng(12). 
Hình 5. Cấu trúc hóa học của các thuốc kháng virus tương đồng nucleosid 
Chất ức chế protease 
Các thuốc ức chế protease của HIV như 
lopinavir và ritonavir đã sớm được thử 
nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân nhiễm 
COVID-19. Các thuốc này được giả thiết là có 
tác dụng ức chế 3-chymotrypsin-like protease 
trên SARS-CoV, MERS-CoV và dường như cải 
thiện được kết cục lâm sàng ở bệnh nhân 
SARS trên thử nghiệm lâm sàng. Cùng với 
lopinavir-ritonavir, một thuốc trị HIV theo cơ 
chế ức chế protease khác là darunavir cũng 
đang được thử nghiệm lâm sàng pha III cho 
tác dụng kháng SARS-CoV-2(12). Cấu trúc của 
các thuốc này được trình bày ở Hình 6. 
Chất ức chế neuraminidase 
Oseltamivir đường uống, zanamivir khí 
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 
B – Khoa học Dược 6 
dung và peramivir tiêm tĩnh mạch là các thuốc 
được dùng trong điều trị cúm. Cấu trúc của các 
thuốc này được trình bày ở Hình 7. Oseltamivir 
đã được sử dụng rộng rãi cho các ca nhiễm hoặc 
nghi nhiễm COVID-19 tại các bệnh viện ở Trung 
Quốc. Các thuốc kháng neuraminidase đã tỏ ra 
có hiệu quả trong việc điều trị MERS theo kinh 
nghiệm, nhưng chưa có bằng chứng chính xác 
nào cho thấy hiệu quả của oseltamivir trong việc 
điều trị COVID-19(18). 
Hình 6. Cấu trúc hóa học của một số thuốc ức chế protease của HIV 
Hình 7. Cấu trúc hóa học của một số thuốc ức chế neuraminidase 
CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN KÝ CHỦ 
Pegylated interferon alfa-2a và -2b đã được 
chấp thuận cho điều trị HBV và HCV, có thể 
được dùng để kích thích các phản ứng kháng 
virus tự nhiên của cơ thể bệnh nhân nhiễm 
COVID-19. Các thử nghiệm lâm sàng với các 
interferon đã được bắt đầu, ví dụ như pegylated 
interferon kết hợp với ribavirin (mã 
ClinicalTrials.gov: ChiCTR2000029387). Tuy 
nhiên, do các tác dụng phụ của interferon tiêm 
dưới da, việc đánh giá các thuốc này cần được 
giám sát kĩ càng(12). 
Cloroquin là một dẫn xuất của 4-
aminoquinolin được sử dụng rộng rãi trong điều 
trị sốt rét và các bệnh tự miễn. Cloroquin được 
cho là ức chế sự xâm nhập của virus bằng cách 
làm tăng pH nội màng vốn cần thiết cho sự hòa 
nhập của virus cũng như can thiệp vào quá trình 
glycosyl hóa thụ thể của SARS-CoV. Trong 
nghiên cứu của Wang và cộng sự trên tế bào 
Vero E6 nhiễm SARS-CoV-2, cloroquin có giá trị 
EC50 = 1,13 M và CC50 >100 M. Kết quả kháng 
SARS-CoV-2 in vitro của cloroquin chỉ sau 
remdesivir(15). 
Nitazoxanid, một thuốc đã được chấp thuận 
cho điều trị tiêu chảy, kháng SARS-CoV-2 với 
EC50 = 2,12 M trong nghiên cứu của Wang và 
cộng sự(15). Cơ chế tác động của thuốc này có thể 
là kích thích đáp ứng miễn dịch tự nhiên của vật 
chủ bằng cách sản xuất interferon và  bởi 
nguyên bào sợi và hoạt hóa protein kinase R 
(PKR)(12). Cấu trúc của cloroquin và nitazoxanid 
được trình bày ở Hình 8. 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Tổng Quan 
B – Khoa học Dược 7 
Hình 8. Cấu trúc hóa học của một số thuốc phân tử 
nhỏ điều biến miễn dịch của ký chủ 
CÁC NGHIÊN CỨU KHÁM PHÁ THUỐC ĐIỀU 
TRỊ COVID - 19 
Phần lớn các kết quả được đề cập dưới đây 
là nghiên cứu in silico được công bố sớm và chưa 
được bình duyệt. Các tác giả này cũng không 
quên nhắc nhở người đọc rằng những chất đã 
sàng lọc chưa được thử nghiệm in vitro, in vivo 
đầy đủ và chưa phải là thuốc chính thức để điều 
trị COVID-19. 
Sàng lọc chất ức chế 3-chymotrypsin-like 
protease của SARS-CoV-2 
Như đã trình bày ở trên, 3CLpro là một 
protein không cấu trúc có vai trò quan trọng đối 
với sự nhân lên của virus trong tế bào ký chủ. 
Protease này phân cắt các polyprotein thành các 
protein hoàn chỉnh giúp virus trưởng thành và 
lây lan sang các tế bào khác. Do đó, 3CLpro là 
một trong những đích tác động tiềm năng cho 
việc khám phá thuốc điều trị SARS-CoV-2. 
Nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới đã bắt đầu 
sàng lọc chất ức chế 3CLpro từ đầu năm 2020. 
Christian Gruber và Georg Steinkellner 
thuộc nhóm nghiên cứu Innophore (là một công 
ty spin-off của Đại học Graz và acib GmbH) đã 
sớm công bố những kết quả nghiên cứu tại trang 
chủ của công ty. Những kết quả này chưa được 
bình duyệt và các tác giả đang chuẩn bị công 
bố(19). Dựa trên bộ gen của SARS-CoV-2 trên 
GenBank và trình tự 3CLpro của SARS-CoV, các 
tác giả đã tách được trình tự protease giả định 
của SARS-CoV-2. Bằng kỹ thuật mô tả tính 
tương đồng (homology), các tác giả đã xây dựng 
được cấu trúc 3 chiều của 3CLpro. Sử dụng phần 
mềm Catalophore, 3 vị trí tác động (active-site) 
được xác định. Dựa trên những hiểu biết về sự 
gắn kết của chất ức chế đối với SARS-CoV 
3CLpro, các giả đã xác định được một vị trí tác 
động tiềm năng trên 3CLpro của SARS-CoV-2. 
Tất cả các dữ liệu của nghiên cứu được cung cấp 
miễn phí tại FigShare (DOI: 
10.6084/m9.figshare.1175274). Cấu trúc 
homology của 3CLpro cùng vị trí tác động tiềm 
năng được minh họa ở Hình 9. 
Hình 9. Cấu trúc homology của 3CLpro của SARS-
CoV-2 và vị trí tác động tiềm năng(19) 
Các tác giả đã sàng lọc in silico và thu được 
148 hợp chất có tính chất lý hóa phù hợp với 
khoang tác động của 3CLpro giả định của SARS-
CoV-2. Nhóm tác giả Innophore cũng hợp tác 
với các nhóm nghiên cứu tin sinh học từ các 
công ty dược ở Bắc Kinh và Trung tâm Kiểm 
soát Bệnh tật (CDC) Trung Quốc. CDC báo cho 
nhóm Innophore rằng các chất của họ sàng lọc 
được chưa sẵn sàng để làm thuốc. Ở Trung 
Quốc, một nhóm phản ứng khẩn cấp với SARS-
CoV-2 cũng đã được thành lập. Một nghiên cứu 
chung của Viện Dược liệu Thượng Hải, Viện 
Hàn lâm Khoa học Trung Quốc và Đại học Khoa 
học và Công nghệ Thượng Hải công bố danh 
sách các thuốc cũ có tiềm năng kháng SARS-
CoV-2(20). Lopinavir vừa là một thuốc đứng thứ 3 
trong danh sách này, vừa là một trong những 
chất tiềm năng mà nhóm Innophore sàng lọc 
được. Các tác giả quyết định tập trung nghiên 
cứu sự gắn kết của các thuốc đã được chấp 
thuận từ DrugBank. Hình 10 minh họa 3 cấu 
dạng của lopinavir khi gắn kết với protease của 
SARS-CoV-2. Hiện nhóm nghiên cứu Innophore 
vẫn đang tiếp tục công việc sàng lọc. 
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 
B – Khoa học Dược 8 
Hình 10. Ba cấu dạng gắn kết của lopinavir trên 3CLpro của SARS-CoV-2(19) 
Trong khi đó, Zhijian Xu và cộng sự tại 
Trung tâm Khám phá và Thiết kế thuốc ở 
Thượng Hải đã công bố sớm kết quả sàng lọc in 
silico của mình trên bioRxiv(21). Nhận thấy trình 
tự protease của SARS-CoV-2 giống SARS-CoV 
đến 96%, các tác giả cũng xây dựng mô hình cấu 
trúc tương đồng cho 3CLpro của virus này từ 
protein mẫu là 3CLpro của SARS-CoV (mã PDB: 
2GTB). Khoang gắn kết cũng được xác định dựa 
trên hiểu biết về sự gắn kết của chất ức chế lên 
3CLpro của SARS-CoV. Sử dụng phương pháp 
docking phân tử và tính toán giá trị tương đồng 
3 chiều (3D similarity), các tác giả thu được 6 
thuốc tiềm năng gồm nelfinavir, pitavastatin, 
perampanel, praziquantel, zopiclon, eszopiclon. 
Mô phỏng động lực học phân tử và tính toán 
năng lượng tự do liên kết, nelfinavir được kết 
luận có sự gắn kết mạnh nhất với SARS-CoV-2 
protease (năng lượng tự do liên kết 
FEB = −9,42 ± 0,04 kcal/mol). Công bố này vẫn 
đang được chờ bình duyệt. Nelfinavir (biệt dược 
VIRACEPT®) vốn là thuốc ức chế HIV-1 protease 
của Roche được chấp thuận sử dụng trên lâm 
sàng từ năm 1997 (Hình 11). 
Cũng trên đích tác động 3CLpro, các nhà 
khoa học tại Insilico Medicine Hong Kong Ltd. 
đã thiết kế chất ức chế enzym này bằng phương 
pháp học sâu (deep learning)(22). Trong khi đó, 
nhóm nghiên cứu khác công bố các hợp chất tự 
nhiên có tiềm năng ức chế in silico 3CLpro bằng 
phương pháp docking và mô phỏng động lực 
học phân tử(23). 
Hình 11. Mô hình sự gắn kết của nelfinavir trên 3CLpro của SARS-CoV-2(21) 
Khám phá chất ức chế sự gắn kết của 
protein S của SARS-CoV-2 và thụ thể 
ACE2 của người 
Xia S và cộng sự nhận thấy SARS-CoV-2 
giống như SARS-CoV, có khả năng sử dụng 
ACE2 như một thụ thể để xâm nhập vào tế bào 
người(24). Gai protein S của SARS-CoV-2 có các 
vùng lặp lại của 7 acid amin (heptad repeat – 
HR) gồm HR1 và HR2 có thể tương tác với nhau 
để tạo thành dạng dạng bó 6 xoắn, từ đó giúp 
virus và màng tế bào ký chủ trở nên gần nhau để 
xâm nhập. Nhóm nghiên cứu đã thiết kế các 
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Tổng Quan 
B – Khoa học Dược 9 
peptid dẫn xuất của HR1 (được gọi là 2019-
nCoV-HR1P) và HR2 (được gọi là 2019-nCoV-
HR2P). Trong đó, peptid 2019-nCoV-HR2P ức 
chế sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào 
đích bằng cách gắn lên mục tiêu tác động là 
vùng HR1 của protein S với IC50 = 0,18 M. Các 
tác giả cũng thử tác dụng của một peptid ức chế 
nhập bào đã biết trước đó của pan-coronavirus 
với tên gọi EK1 và thu được IC50 = 0,19 M. 
Những peptid này có tiềm năng làm thuốc xịt 
mũi hoặc phun khí dung để phòng ngừa và điều 
trị COVID-19. 
Ở người, ACE2 có thể là thụ thể để SARS-
CoV-2 bám lên các tế bào biểu mô đường hô hấp 
dưới. Cui Q và cộng sự(25)đã sàng lọc các tác 
nhân làm giảm sự biểu hiện của ACE2 từ hai cơ 
sở dữ liệu Connectivity Map (CMap) và 
JeaMoon Map (JMap). Đây là các cơ sở dữ liệu 
hợp chất ảnh hưởng lên sự biểu hiện gen. Các 
tác giả đã sàng lọc được 5 hợp chất có tiềm năng 
giảm biểu hiện ACE2 từ thư viện CMap, gồm: 
fulvestrant, acid pirinixic, AG-013608, 
azathioprin, staurosporin; một số hợp chất phân 
tử nhỏ, tác nhân sinh học và các hợp chất phân 
lập từ thuốc cổ truyền Trung Hoa từ thư viện 
JMap. Azathioprin, một thuốc chống thải ghép 
và thấp khớp, có thể là thuốc triển vọng nhất 
trong những hợp chất sàng lọc được. 
KẾT LUẬN 
COVID-19 là dịch bệnh nguy hiểm gây ra 
bởi SARS-CoV-2, xuất phát từ Trung Quốc và đã 
lan ra nhiều nước trên thế giới. Hiện vẫn chưa có 
một loại vaccin, thuốc sinh học hay thuốc phân 
tử nhỏ nào chính thức được chấp thuận cho việc 
điều trị COVID-19. Những nghiên cứu về cấu 
trúc của virus và thuốc tiềm năng để điều trị 
bệnh do virus gây ra đã được công bố từ rất 
sớm. Các enzym như ARN polymerase, protease 
và gai protein S của virus cũng như thụ thể 
ACE2 ở người được xem là những đích tác động 
tiềm năng để điều trị bệnh nhiễm này. Nhiều 
nhóm nghiên cứu đã chọn những protein này 
làm mục tiêu tác động và sử dụng thư viện các 
thuốc đã được chấp thuận làm cơ sở dữ liệu để 
sàng lọc chất ức chế virus. Các chất tiềm năng đã 
được khám phá, gợi ý những lựa chọn ban đầu 
cho việc điều trị COVID-19. Tuy nhiên, các chất 
này cần phải được thực hiện những thử nghiệm 
lâm sàng để chứng minh tính hiệu quả và an 
toàn của thuốc. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, et al (2020). A novel 
coronavirus from patients with pneumonia in China. N Engl J 
Med, 382(8):727-733. 
2. Guarner J (2020). Three emerging coronaviruses in two 
decades. American Journal of Clinical Pathology, DOI: 
10.1093/ajcp/aqaa029. 
3. Jiang S, Shi Z, Shu Y, Song J, et al (2020). A distinct name is 
needed for the new coronavirus. Lancet, DOI: 10.1016/s0140-
6736(20)30419-0. 
4. Gorbalenya AE, Baker SC, Baric RS, de Groot RJ, et al (2020). 
Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: The 
species and its viruses – a statement of the coronavirus study 
group. BIORΧIV, DOI: 10.1101/2020.02.07.937862. 
5. World Health Organization (2020). Naming the coronavirus 
disease (COVID-2019) and the virus that causes it. URL: 
https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-
2019/technical-guidance/naming-the-coronavirus-disease-
(covid-2019)-and-the-virus-that-causes-it (access on 
25/02/2020). 
6. World Health Organization (2020). Coronavirus disease 
(COVID-2019) Situation Reports-37. URL: 
https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-
2019/situation-reports (access on 20/02/2020). 
7. Bộ Y tế (2020). Trang tin về Dịch bệnh viêm đường hô hấp cấp 
COVID-19. URL: https://ncov.moh.gov.vn/ (access on 
20/02/2020). 
8. Carlos WG, Cruz CSD, Cao B, Pasnick S, Jamil S (2020). Novel 
Wuhan (2019-nCoV) coronavirus. American Journal of 
Respiratory and Critical Care Medicine, 201(4):7-8. 
9. Sahin AR, Erdogan A, Agaoglu PM, Dineri Y, Cakirci AY, 
Senel ME, Okyay RA, Tasdogan AM (2020). 2019 Novel 
coronavirus (COVID-19) outbreak: a review of the current 
literature. EJMO, 4(1):1-7. 
10. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, et al (2020). 
Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel 
coronavirus: implications for virus origins and receptor 
binding. Lancet, 395(10224):565-574. 
11. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, et al (2020). A new 
coronavirus associated with human respiratory disease in 
China. Nature, DOI: 10.1038/s41586-020-2008-3. 
12. Li G, Clercq ED (2020). Therapeutic options for the 2019 novel 
coronavirus (2019-nCoV). Nature Drug Discovery, DOI: 
10.1038/d41573-020-00016-0. 
13. Scientific animations (2020). Coronavirus (2019-nCoV) 
Structure. URL: 
https://www.scientificanimations.com/coronavirus-explained-
through-3d-medical-animation/ (access on 19/02/2020). 
14. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, et al (2020). 
Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion 
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 
B – Khoa học Dược 10 
conformation. Science:eabb2507, DOI: 
2510.1126/science.abb2507. 
15. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, et al (2020). 
Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently 
emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res, DOI: 
10.1038/s41422-020-0282-0. 
16. Maxmen A (2020). More than 80 clinical trials launch to test 
coronavirus treatments. Nature, 578(7795):347-348. 
17. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, et al (2020). First 
case of 2019 novel coronavirus in the United States. New 
England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191. 
18. Lu H (2020). Drug treatment options for the 2019-new 
coronavirus (2019-nCoV). BioScience Trends, DOI: 
10.5582/bst.2020.01020. 
19. Gruber CC, Steinkellner G (2020). Coronavirus COVID-19 
(formerly known as Wuhan coronavirus 2019-nCoV) - what 
we can find out on a structural bioinformatics level. URL: 
https://innophore.com/2019-ncov/ (access on 20/02/2020). 
20. Viện Dược liệu Thượng Hải, Viện Hàn lâm Khoa học Trung 
Quốc, URL: 
https://mp.weixin.qq.com/s/SyTjhfInWpLGhBpf2cCT8Q 
(access on 20/02/2020). 
21. Xu Z, Peng C, Shi Y, Zhu Z, Mu K, Wang X, Zhu W (2020). 
Nelfinavir was predicted to be a potential inhibitor of 2019-
nCov main protease by an integrative approach combining 
homology modelling, molecular docking and binding free 
energy calculation. bioRχiv - The preprint server for biology, DOI: 
10.1101/2020.01.27.921627. 
22. Zhavoronkov A, Aladinskiy V, Zhebrak A, Zagribelnyy B, et al 
(2020). Potential 2019-nCoV 3C-like protease inhibitors 
designed using generative deep learning approaches. URL: 
https://insilico.com/ncov-sprint/ (access on 20/02/2020). 
23. Qamar MTU, Alqahtani SM, Alamri MA, Chen LL (2020). 
Structural Basis of SARS-CoV-2 3CLpro and Anti-COVID-19 
Drug Discovery from Medicinal Plants. Preprints, DOI: 
10.20944/preprints202002.0193.v1. 
24. Xia S, Zhu Y, Liu M, Lan Q, et al (2020). Fusion mechanism of 
2019-nCoV and fusion inhibitors targeting HR1 domain in spike 
protein. Cell Mol Immunol, DOI: 10.1038/s41423-020-0374-2. 
25. Cui Q, Huang C, Ji X, Zhang W, Zhang F, Wang L (2020). 
Possible inhibitors of ACE2, the receptor of 2019-nCoV. 
Preprints, DOI: 10.20944/preprints202002.0047.v1. 
Ngày nhận bài báo: 27/02/2020 
Ngày bài báo được đăng: 20/3/2020