Nghiên cứu định lượng nhanh và đồng thời cefadroxil, cefalexin, cefaclor trong thuốc viên nén bằng phương pháp quang phổ hồng ngoại gần và trung bình

 94 
NGHIÊN CỨU ĐỊNH LƢỢNG NHANH VÀ ĐỒNG THỜI 
CEFADROXIL, CEFALEXIN, CEFACLOR TRONG THUỐC VIÊN NÉN 
BẰNG PHƢƠNG PHÁP QUANG PHỔ HỒNG NGOẠI GẦN VÀ TRUNG BÌNH 
Đến tòa soạn 28 - 07 – 2016 
Đoàn Thị Huyền 
Khoa Tự nhiên- Trường Cao đẳng sư phạm Hà Tây 
Nguyễn Phƣơng Hoa, Bùi Xuân Thành, Tạ Thị Thảo 
Khoa Hóa học- Trường Đại học khoa học Tự nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội 
SUMMARY 
RAPID AND SIMULTANEOUS DETERMINATION OF CEFADROXIL, 
CEFALEXIN, CEFACLOR IN TABLETS BY NEAR AND 
MIDLE INFRARED SPECTROSCOPY 
In this study, the simultaneous quantitative analysis of cefadroxil, cephalexin, 
cefaclor in tablets using multivarite linear regression based on near infrared spectral 
has been developed. The same model of partial least squares (PLS) with 6 separate 
vector matrix is built with standard matrix of samples (22 samples containing 4 analytes 
together with total of excipients) were applied for individual and/or simultaneous 
determination of cefadroxil, cephalexin, cefaclor in samples. A matrix of test samples 
including 9 samples created by known amount of components was used to assess the 
accuracy of the PLS model. The results indicated the relative error varied from 1.1 to 
15%. The optimum experimental conditions were spectral region: 3600 - 2800 cm
-1
; 
volume ratio of sample/ KBr: 98 (w/w); 14mg of pellet form. The analytical results of 3 
commercial drug samples containing 1 of 3 actives by means of near-infrared spectral 
and chromatographic methods LC-MS mass spectrometry showed the small relative 
error (<15%) between two methods. The showed results can be used for rapid and 
simultaneous determination of the active ingredients of cefadroxil, cephalexin, cefaclor 
in the pharmaceutical tablets. 
Từ khoá: phương pháp hồng ngoại gần, hồi qui đa biến tuyến tính, bình phương tối 
thiểu từng phần, LC/MS- orbitrap 
Tạp chí phân tích Hóa, Lý và Sinh học - Tập 21, Số 3/2016 
 95 
1. MỞ ĐẦU 
Các hoạt chất Cefadroxil, cephalexin là kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 1, 
có tác dụng diệt khuẩn, ngăn cản sự phát triển và phân chia của vi khuẩn bằng cách ức 
chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [1]. Công thức cấu tạo của cefadroxil, cefalexin và 
cefaclor nhƣ ở hình 1: 
a) b) c) 
Hình 1: Công thức cấu tạo của Cefadroxil (a), Cefalexil (b) và Cefaclor (c) 
Trong dƣợc điển Việt Nam, các chất này đƣợc phân tích riêng rẽ bằng sắc ký lỏng 
hiệu năng cao (HPLC) detector tử ngoại (HPLC-UV) với cột tách là cột C18 gồm 
acetonitril – đệm phosphat pH 5,0 (tỷ lệ thể tích 4:96) khi phân tích cefadroxil, hỗn hợp 
đệm photphat pH 3,0 - acetonitril-methanol-triethylamin (tỷ lệ thể tích 850:100:50:15) 
khi phân tích cefalexin và hỗn hợp đệm photphat pH =2,5 với trimetylamin và 
methanol (tỷ lệ thể tích 78:1: 22) khi phân tích cefaclor [2]. Trong các đối tƣợng phức 
tạp hơn nhƣ mẫu sinh học, khi có mặt đồng thởi các chất ở dạng lƣợng vết thì phƣơng 
pháp LC/MS thƣờng đƣợc dùng [3, 4, 5]. Ngoài các kỹ thuật phổ biến là HPLC, phƣơng 
pháp điện hóa cũng có thể định lƣợng đƣợc riêng lẻ từng hoạt chất trong thuốc [6,7,8]. 
So với các phƣơng pháp trên, thì định lƣợng các hoạt chất kháng sinh trong thuốc bằng 
phổ hồng ngoại gần (NIR) có ƣu điểm nổi trội là không phải xử lý mẫu, phân tích 
nhanh, giá thành rẻ do không tốn dung môi và nếu kết hợp với thuật toán hồi qui đa biến 
thì không phải tách riêng các chất ra khỏi nền mẫu chứa tá dƣợc và có thể phân tích 
đồng thời các hoạt chất trong cùng nhóm thuốc nên hiện là kỹ thuật đang đƣợc sử dụng 
nhiều để phân tích các hoạt chất trong thuốc [9,10, 11,12]. 
Trong nghiên cứu này, chúng tôi xây dựng phƣơng pháp kiểm tra 
nhanh và đồng thời chất lƣợng thuốc viên nén chứa các hoạt chất 
cefadroxil, cephalexin, cefaclor thuộc họ cephalosporin bằng phƣơng pháp 
quang phổ hồng ngoại gần kết hợp với hồi qui đa biến tuyến tính (MRL) 
mà không cần phân hủy mẫu. Với một mô hình đƣờng chuẩn đa biến đƣợc 
xây dựng từ bộ mẫu chuẩn rắn tự tạo chứa 3 hoạt chất và 3 tá dƣợc, bằng 
thuật toán bình phƣơng tối thiểu từng phần (PLS) sẽ cho phép định lƣợng 
đƣợc thuốc chứa 1 trong số 3 hoạt chất này đang lƣu thông trên thị trƣờng 
và đối chứng với phƣơng pháp phân tích sắc ký lỏng khối phổ phân giải 
cao (LC/ MS – orbitrap) 
 96 
2. THỰC NGHIỆM 
2.1. Hóa chất, dụng cụ, thiết bị 
- Chất chuẩn cefadroxil, cephalexin, cefaclor do Viện kiểm nghiệm trung ƣơng. 
- Các tá dƣợc: 
+ Magie stearat (Peter Greven Asia SDN. BHD), đạt tiêu chuẩn đã kiểm tra theo 
USP34. 
+ Bột Talc (Công ty cổ phần hóa dƣợc Việt Nam), đạt tiêu chuẩn đã kiểm tra theo 
DĐVN 4 
+ Bột lactose (Công ty cổ phần hóa dƣợc Việt Nam), đạt tiêu chuẩn đã kiểm tra 
theo DĐVN 4 
- Hóa chất tinh khiết phân tích (P.A.) gồm KBr (dùng cho phép đo hồng ngoại) và 
dùng cho HPLC nhƣ axit axetic, NaOH, axetonitrin, triethylamin, methanol (Merck)
- Cân phân tích ES 225 SM-DR độ chính xác ± 000001g. 
- Bộ dụng cụ ép viên: Agilent Technologies standard sampling kit (part no: Pike - 
162 - 1000). 
- Máy quang phổ hồng ngoại Agilent Technologies Cary 600 Series FTIR 
spectrometer, dải số sóng đo 7500-2800 cm-1. Detector nhiệt DTGS. Thiết bị đƣợc đặt 
trong phòng đo duy trì độ ẩm dƣới 30%. 
- Thƣ viện phổ chuẩn: ST- Japan spectral libraries (part no: K8159 - 1000) 
- Phần mềm Matlab 7.6: Chƣơng trình bình phƣơng tối thiểu từng phần để phân 
tích đồng thời các cấu tử trong cùng hỗn hợp. 
- Hệ thống sắc ký lỏng khối phổ phân giải cao LC/MS- LTQ-orbitrap của hãng 
Thermo Scientific ; Pha tĩnh là cột: C18, (2.1 mm ID x 50mm x 1.9 µm). 
2.2.Quy trình định lƣợng nhanh và đồng thời Cefadroxil, cephalexin, cefaclor 
trong thuốc viên nén bằng phƣơng pháp NIR 
Bƣớc 1: Chuẩn bị các mẫu chuẩn, mẫu kiểm tra chứa đồng thời các hoạt chất 
cefadroxil, cephalexin, cefaclor và các tá dƣợc với tỷ lệ thay đổi trong khoảng nồng độ 
khảo sát sao cho tín hiệu độ hấp thụ thay đổi trong vùng tuyến tính. Tiến hành trộn đều 
và nghiền mịn đồng nhất hỗn hợp trong cối mã não khoảng 15 phút. 
Bƣớc 2: Lấy một lƣợng hỗn hợp chất vừa tạo trộn với KBr theo tỷ lệ tối ƣu, 
nghiền mịn đồng nhất mẫu trong cối mã não trong 15 phút. 
Bƣớc 3:Cân khoảng 15 mg lƣợng bột vừa nghiền cho vào bộ ép thủy lực để thu 
đƣợc viên mẫu mỏng và trong suốt. Đo phổ hồng ngoại của viên mẫu trong vùng phổ tối 
ƣu, ghi lại độ hấp thụ quang của từng mẫu, xuất số liệu thu đƣợc dƣới dạng ASCII và 
chuyển toàn bộ dữ liệu vào phần mềm matlab để tính toán kết quả. 
Bƣớc 4: Đƣờng chuẩn đa biến đƣợc xây dựng dựa trên ma trận độ hấp thụ quang 
của các mẫu chuẩn và mẫu kiểm tra đã chuẩn bị ở phần trên. Nhập số liệu ma trận nồng 
độ các mẫu chuẩn, ma trận các mẫu kiểm tra và các ma trận tín hiệu đo tƣơng ứng vào 
 97 
phần mềm Matlab, chạy chƣơng trình tính toán ma trận hệ số hồi qui theo 2 phƣơng 
pháp PLS và PCR trên phần mềm và sử dụng ma trận này để tìm nồng độ mỗi hoạt chất 
trong từng mẫu. So sánh sai số tƣơng đối của mỗi phƣơng pháp, lựa chọn ra phƣơng 
pháp tối ƣu nhất để tiến hành định lƣợng các mẫu thực tế. 
Bƣớc 5: Tiến hành định lƣợng các mẫu thực tế: trộn một lƣợng bột viên thuốc 
với tá dƣợc để pha loãng nồng độ hoạt chất về nồng độ nằm trong ma trận chuẩn đã xây 
dựng, đo phổ của các mẫu này, ghi lại phổ và chuyển dữ liệu thu đƣợc vào phần mềm 
Matlab để tính toán kết quả. Từ đó tiến hành tính toán hàm lƣợng hoạt chất trong 
các mẫu thuốc viên theo công thức dƣới đây: 
 HL(mg/viên)= (X. mtb)/mt 
Trong đó: X: Khối lƣợng của hoạt chất tìm đƣợc từ mô hình hồi qui đa biến tuyến 
tính (mg) 
mt: khối lƣợng của mẫu thử (mg) 
mtb: khối lƣợng trung bình của 1 viên của thuốc (mg) 
2.3.Phân tích đối chứng bằng LC/MS 
- Pha động gồm: kênh A là đệm CH3COONH4 12,50 mM, kênh B: ACN với tỉ lệ 
thể tích hai kênh A và B là 30/70. Thể tích mẫu bơm là 10µl, tốc độ pha động là 200 
µl/phút. 
- Dung dịch chuẩn: 
+ Dung dịch chuẩn gốc 200ppm: Cân chính xác 0,0050 g các chất chuẩn trên cân 
phân tích của từng hoạt chất nghiên cứu ( cefadroxil, cephalexin, cefaclor), hòa tan bằng 
MeOH trong bình định mức 25 ml và định mức đến vạch bằng dung môi pha động 
CH3COONH4 12,50 mM. Dung dịch chuẩn gốc đƣợc bảo quản ở nhiệt độ từ 0-5ºC, 
tránh ánh sáng trực tiếp. 
+ Dung dịch chuẩn hỗn hợp làm việc: Lấy chính xác thể tích hỗn hợp dung dịch 
chuẩn gốc và dung môi pha động CH3COONH4 12,50 mM cho vào vial loại 1 ml thu 
đƣợc các dung dịch chuẩn làm việc 20 ppm, 10 ppm và 5 ppm. Lắc đều, lọc qua màng 
lọc 0,20μm. 
Từ dung dịch chuẩn làm việc 10 ppm pha loãng tiếp về các nồng độ 1 ppm, 0,5 
ppm, 0,2 ppm và 0,1 ppm bằng cách lấy chính xác hỗn hợp dung dịch chuẩn 10 ppm 
và dung môi pha động CH3COONH4 12,50 mM vào vial loại 1 ml. Lắc đều, lọc qua 
màng lọc 0,20μm. Chuẩn làm việc đƣợc bảo quản ở nhiệt độ từ 0-5ºC, tránh ánh sáng 
trực tiếp. 
- Chuẩn bị mẫu phân tích thực tế: 
Cân 20 viên thuốc, nghiện mịn và cân lƣợng mẫu tƣơng ứng với 1 viên, (khoảng 
5mg) vào bình định mức 25ml, thêm một lƣợng methanol, lắc siêu âm hoà tan để 
nguội, thêm dung môi pha động CH3COONH4 12,50 mM đến vạch, lắc đều. Hút chính 
xác 50 µL dịch trên vào vial loại 1ml, thêm pha động vừa đủ đến 1ml đối với mẫu chứa 
hoạt chất cephalexin, cefaclor. Hút chính xác 25 µL dịch trên vào vial loại 1ml, thêm 
 98 
pha động vừa đủ đến 1ml đối với mẫu chứa hoạt chất cefadroxil. Lắc đều, lọc qua màng 
lọc 0,20μm. Tiến hành chạy sắc ký lần lƣợt với dung dịch chuẩn và dung dịch mẫu phân 
tích. Tính hàm lƣợng hoạt chất cefadroxil, cephalexin và cefaclor trong một viên thuốc 
dựa vào diện tích pic trên sắc ký đồ của dung dịch mẫu thực tế, dung dịch chuẩn. 
3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 
3.1. Khảo sát điều kiện tối ƣu xác định đồng thời cefadroxil, cephalexin và cefaclor 
trong cùng hỗn hợp 
3.1.1 Phổ hấp thụ vùng NIR của các hoạt chất và tá dược 
cefaclor
 7400 7200 7000 6800 6600 6400 6200 6000 5800 5600 5400 5200 5000 4800 4600 4400 4200 4000 3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600
 1.4
 1.3
 1.2
 1.1
 1.0
 0.9
 0.8
 0.7
Wavenumber
A
b
s
o
r
b
a
n
c
e
 Cefaclor 
 Cephalexin 
 Cefadroxil 
Hình 2: Phổ NIR của ba hoạt chất cefadroxil, cephalexin, 
 cefaclor trong vùng 7500-2800 cm
-1
Phổ hấp thụ vùng NIR (7500- 2800 cm-1) của 3 hoạt chất nghiên cứu thu đƣợc ở 
hình 2 cho thấy các hoạt chất này đều hấp thụ mạnh tia IR trong vùng phổ 3600- 2800 
cm
-1
. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của một số loại tá dƣợc thƣờng dùng để sản xuất các 
kháng sinh nhóm cefalosporin cũng cho thấy mẫu bột talc hấp thụ mạnh trong vùng 
hồng ngoại 3750-3650 cm- 1, mẫu bột magie stearat hấp thụ mạnh trong vùng phổ hồng 
ngoại từ 2950-2800 cm- 1 và Lactose đều hấp thụ bức xạ hồng ngoại từ 3600- 2800 cm- 
1
. Do đó, không thể xác định riêng rẽ các hoạt chất này trong viên thuốc bằng kỹ thuật 
đƣờng chuẩn thông thƣờng mà phải dùng thuật toán hối qui đa biến. 
3.1.2. Ảnh hưởng của lượng KBr khi ép viên và độ lặp lại phép đo 
Khi trộn bột của mẫu thuốc cefadroxil, cephalexin và cefaclor với KBr theo tỷ lệ 
khối lƣợng khác nhau, kết quả cho thấy khi tỷ lệ khối lƣợng mẫu/KBr tăng thì độ hấp 
thụ quang của các mẫu viên cũng tăng lên nhƣng độ lặp lại của phép đo càng kém. Còn 
nếu lƣợng mẫu đƣa vào quá nhỏ thì dễ gẫy ra sai số trong quá trình cân, tỷ lệ khối lƣợng 
mẫu/KBr 2/98 chúng tôi chọn là phù hợp. 
 99 
3.2. Xác định đồng thời cefadroxil, cephalexin và cefaclor sử dụng cùng mô hình PLS 
3.2.1.Xây dựng phương trình đường chuẩn đa biến 
Phƣơng trình đƣờng chuẩn đa biến PLS xác định đồng thời cefadroxil, cephalexin, 
cefaclor và tổng hàm lƣợng tá dƣợc dựa trên ma trận hàm lƣợng của 22 mẫu chuẩn 
dạng bột chứa đồng thời cefadroxil có phần trăm khối lƣợng trong các mẫu trong 
khoảng từ 13% đến 58%; cephalexin có phần trăm khối lƣợng trong các mẫu trong 
khoảng từ 10 đến 29,7%g, cefaclor có phần trăm khối lƣợng trong các mẫu trong 
khoảng từ 5% đến 15% và tổng 3 tá dƣợc là lactose, magie stearat và talc có phần trăm 
khối lƣợng trong các mẫu trong khoảng từ 46%g đến 52%g. Ma trận tín hiệu đo của 22 
mẫu tại 417 số sóng là độ hấp thụ quang trong vùng phổ từ 3600-2800 cm-1. Dùng câu 
lệnh tìm số cấu tử chính trong phần mềm Matlab thì thấy rằng PC=8 chiếm 99% lƣợng 
thông tin của tâp số liệu từ số PC=8 trở đi lƣợng thông tin thu đƣợc thay đổi không đáng 
kể. Do đó có thể kết luận chỉ cần 8 cấu tử có ảnh hƣởng chính tới các thông tin chứa 
trong tập số liệu, vì vậy chúng tôi lựa chọn số cấu tử chính là 8 để làm cơ sở tính toán 
hệ số hồi qui theo phƣơng pháp PLS với không gian mới của tập số liệu và ma trận nồng 
độ đã xây dựng. 
3.2.2.Đánh giá tính phù hợp của phương trình hồi quy đa biến PLS 
Hình 3: Mối tương quan giữa phần trăm khối lượng hoạt chất tìm được từ mô hình 
và hàm lượng có trong mẫu tự tạo 
Một ma trận gồm 9 mẫu kiểm tra với hàm lƣợng các hoạt chất và tá dƣợc biết 
trƣớc nằm trong khoảng đƣờng chuẩn đã xây dựng đƣợc dùng để kiểm chứng tính phù 
hợp của mô hình hồi quy. Hình 3 cho thấy có sự phù hợp rất tốt giữa hàm lƣợng hai 
hoạt chất có trong mẫu tự tạo (synthesis (S) với hàm lƣợng hai hoạt chất tìm lại đƣợc 
(found (F) bằng mô hình. Các giá trị sai số mắc phải chỉ từ 0,7% đến 15,2%. Do đó, 
hoàn toàn có thể áp dụng phƣơng pháp này để xác định đồng thời các hoạt chất trên 
trong cùng một hỗn hợp mà không cần tách loại. 
 100 
3.3.Ứng dụng phân tích mẫu thuốc viên 
Trong các phép phân tích, mỗi mẫu thuốc viên nén của các nhà sản xuất khác 
nhau đƣợc thu thập trên thị trƣờng. Cân 20 viên thuốc, tính khối lƣợng trung bình viên 
và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lƣợng bột mẫu (mt ) ứng với một viên và 
làm nhƣ qui trình ở mục 2.2. Các kết quả phân tích mẫu thực tế chỉ chứa một hoạt chất 
trong ba hoạt chất trong thuốc viên bằng chính ma trận chứa đồng thời 3 hoạt chất cho 
thấy phù hợp với phép phân tích đối chứng với sai số chỉ khoảng dƣới 10%, kết quả 
trong các mẫu cụ thể thu đƣợc ở bảng 1. 
Bảng 1: Kết quả phân tích hàm lượng (mg/viên) CTR và CTX trong các mẫu thuốc viên 
Ký hiệu 
mẫu 
Tên thuốc Nhà sản xuất 
Lô sản 
xuất 
Hàm lƣợng hoạt chất (mg/viên) 
PP NIR 
PP đối chứng 
LC- MS 
CPX 
Cephalexin 
MKP 
CTCP Hóa Dƣợc 
phẩm Mekophar 
VD-
22305-15 
556,78 ± 0,20 545,88±0,09 
CFC Mekocefaclor 
Công ty TNHH 
US Pharm USA 
VD- 
22305_15 
274,92 ± 0,27 283,81±0,42 
CFD Cefadroxil 
CTCP Hóa Dƣợc 
phẩm Mekophar 
VD- 
2563-07 
572,90 ± 0,11 512,67±0,025 
Các kết quả thu đƣợc cho thấy hàm lƣợng các hoạt chất thu đƣợc theo phƣơng 
pháp NIR-PLS so với phƣơng pháp đối chứng LC-MS có sự khác nhau không có ý 
nghĩa thống kê. Độ chệch tƣơng đối hàm lƣợng 3 hoạt chất phân tích với giá trị xác định 
theo phƣơng pháp đối chứng LC-MS đều dƣới 15%. 
3. KẾT LUẬN 
Trong nghiên cứu này, đã tiến hành xây dựng mô hình hồi qui PLS xác định đồng 
thời các hoạt chất nghiên cứu trong cùng hỗn hợp khi có mặt các tá dƣợc, các kết quả 
sai số thu đƣợc từ các mô hình trên phần lớn có sai số ≤ 15% (sai số nằm trong giới hạn 
cho phép). Mặt khác có thể ứng dụng mô hình hồi qui tuyến tính PLS kết hợp với 
phƣơng pháp phổ hồng ngoại gần để xác định nhanh các mẫu thuốc thực tế đang lƣu 
hành trên thị trƣờng hiện nay, với độ chệnh của phƣơng pháp nghiên cứu hoạt chất 
cefadroxil theo phƣơng pháp phổ hồng ngoại gần so với phƣơng pháp đối chứng là 
11,7% ;Độ chệch của hàm lƣợng Cephalexin khi định lƣợng bằng phƣơng pháp phổ 
hồng ngoại gần so với phƣơng pháp đối chứng là: 2,0%; Độ chệch của hàm lƣợng 
Cefaclor khi định lƣợng bằng phƣơng pháp phổ hồng ngoại gần so với phƣơng pháp 
đối chứng là: 3,1%. Độ chệch khi phân tích các mẫu là tƣơng đối nhỏ và dao động 
trong vùng sai số cho phép của phép đo. Do đó có thể dùng mô hình này để định lƣợng 
nhanh các mẫu thuốc thực tế mà không phải xử lý mẫu thành dung dịch. 
 101 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Bộ Y tế, Dược lý học tập 2, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội 
2. Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam tái bản lần thứ 4, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 
3. Chenrong Huang, Wei Wang and Liyan Miao (2014), ― Determination of Cefaclor by 
UPLC–MS-MS for a Chinese Pharmacokinetic Study‖ , Journal of Chromatographic 
Science;52(7):636-40, 
4. WJ Blanchflower, Hewitt SA, Kennedy DG (1994), "Confirmatory assay for the 
simultaneous detection of five penicillins in muscle, kidney and milk using liquid 
chromatography - electrospray mass spectrometry", Analyst, 119(12), pp. 2595-2601 
5. J.A. McAteer, M F Hiltke, B M Silber and R D Faulkner (1987), ―Liquid-chromatographic 
determination of five orally active cephalosporins—cefi xime, cefaclor, cefadroxil, 
cephalexin, and cephradine--in human serum.‖, CLIN. CHEM. 33/1 0, 1788-1 790 . 
6. Ahm ad H. Alghamdi, Ali F. Alghamdi, Mohammed A. Alomar (2009) ,‖A Study of 
Stripping Voltammetric Behaviour of Cefadroxil Antibiotic in the Presence of Cu (II) and its 
Determination in Pharmaceutical Formulation‖ Port. Electrochim. Acta v.27 n.6 Coimbra. 
7. L.N.C.Rodrigues, M.V.B.Zanoni và A.G.Fogg (1999), “Cathodic Stripping Voltammetric 
Determination of Cefaclor in Pharmaceutical Formulations‖, Analytical Letters, volume 32, 
pp. 97-109. 
8. L.N.C. Rodrigues , M.V.B. Zanoni , A.G. Fogg (1999), ―Indirect polarographic and cathodic 
stripping voltammetric determination of cefaclor as an alkaline degradation product‖, Journal 
of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 21, pp. 497–505 
9. Yan Yun Li (2013), ―Spectral ranges of near-infrared diffuse reflectance spectroscopy of 
cefazolin sodium and the construction of a quantitative model for the determination of 
cefazolin sodium content in different crystal forms‖, Science China Chemistry, vol.56, pp. 
789-798. 
10. A.P.Argekar, S.V.Rạ, S.U.Kapadia (1997), ―Simultaneous Determination of Cephalexin and 
Carbocisteine from Capsules by Reverse Phase High Performan Liquid Chromatography (RP 
- HPLC)‖, Analytical Letters, volume 30, Issue 4, pp 821- 831. 
11. Đoàn Thị Huyền, Tạ Thị Thảo, Bùi Xuân Thành, Vũ Thị Huệ (2016), Nghiên cứu phát triển 
phương pháp quang phổ hồng ngoại gần định lượng nhanh chất Sulfaguanidin trong thuốc 
viên nén. Tạp chí Phân tích Hóa lý và Sinh học, 21(1/2016) 153-162. 
12. Tạ Thị Thảo, Bùi Xuân Thành, Vũ Thị Huệ, Đoàn Thị Huyền (2016), Định lượng đồng 
thời Sulfaguanidin, Sulfamethoxazol và Trimethoprim trong thuốc viên nén sử dụng cùng mô 
hình hồi quy cấu tử chính (PCR) từ dữ liệu phổ hồng ngoại gần. Tạp chí Phân tích Hóa lý và 
Sinh học, 21(2/2016) 127-134.