Mối liên quan giữa đa hình gen GLCCI1 và đáp ứng với corticoid hít ở bệnh nhân hen Việt Nam

NGHIÊN CỨU 
THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 43 
MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐA HÌNH GEN GLCCI1 
VÀ ĐÁP ỨNG VỚI CORTICOID HÍT Ở BỆNH 
NHÂN HEN VIỆT NAM 
Ngô Nguyễn Hải Thanh* Trần Văn Ngọc** 
TÓM TẮT 
Mở đầu: Corticoid dạng hít (ICS) là điều trị nền 
tảng trong hen. Tuy nhiên, vẫn còn 10 – 15% bệnh 
nhân hen kiểm soát kém dù đã được điều trị tối ưu. 
Mối liên quan giữa đa hình rs37972 trên gen 
GLCCI1 và đáp ứng với corticoid hít ở bệnh nhân 
hen da trắng đã từng được báo cáo. 
Mục tiêu: Xác định mối liên quan giữa đa hình 
rs37972 trên gen GLCCI1 và đáp ứng với corticoid 
hít ở bệnh nhân hen Việt Nam. 
Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang mô tả, 
đánh giá mức độ kiểm soát triệu chứng hen và kết 
quả chức năng hô hấp của 92 bệnh nhân hen từ 18 
tuổi trở lên tại các thời điểm: lúc bắt đầu điều trị ICS, 
sau điều trị 3 tháng, 6 tháng và 12 tháng. Xác định 
kiểu gen rs37972 bằng phương pháp giải trình tự 
trực tiếp, DNA li trích từ máu toàn phần. 
Kết quả: Tỉ lệ alen nguy cơ (alen T) là 48%. Tỉ 
lệ kiểm soát triệu chứng hen sau 12 tháng điều trị 
ICS liên tục ở các bệnh nhân mang kiểu gen CC cao 
hơn kiểu gen TT, sự khác biệt này chỉ rõ ràng ở 
nhóm bệnh nhân không có tiếp xúc nghề nghiệp liên 
quan hen (92,3% so với 41,7%, p=0,011). Tương 
tự, các bệnh nhân mang kiểu gen CC có mức FEV1 
cải thiện cao hơn so với nhóm mang các kiểu gen 
CT và TT sau điều trị ICS 3 tháng (118% so với 
32%, p=0,05) cũng như 6 tháng (69,5% so với 
30,9%, p=0,006). 
Kết luận: Nghiên cứu này gợi ý có mối liên quan 
giữa đa hình rs37972 trên gen GLCCI1 và đáp ứng 
với corticoid hít ở bệnh nhân hen Việt Nam. 
Từ khóa: GLCCI1, đáp ứng với corticoid hít, hen. 
ABSTRACT 
ASSOCIATION BETWEEN THE GLCCI1 VARIANT 
AND RESPONSE TO INHALED CORTICOSTEROIDS 
IN VIETNAMESE ASTHMATICS 
Background: Inhaled corticosteroids (ICS) is 
the mainstay of asthma treatment. Unfortunately, 
about 10 – 15% of patients still have poor asthma 
control despite receiving optimal therapy. A 
significant association between the GLCCI1 variant 
rs37972 and response to ICS in Caucasian 
asthmatics has been reported. 
*ThS. BS. DĐ0986684230, haithanhmd1989@gmail.com 
**PGS.TS.BS. BM Nội ĐHYDTPHCM, DĐ 0903742939, 
tranvanngocdhyd@yahoo.com 
Objective: To determine whether variant rs37972 
related to ICS efficacy in Vietnamese asthmatics. 
Method: We enrolled 92 adult patients and 
assessed their asthma control as well as spirometry 
testing over the first 12 months starting ICS therapy 
at 4 time points: at starting ICS treatment, after 3 
months, 6 months and 12 months. Genotyping for 
rs37972 was done with direct sequencing method 
using DNA extracted from whole blood samples. 
Result: The frequency of the risk allele (“T” 
allele) was 48%. The rate of asthma control in 
patients who had CC genotype was higher than TT 
genotyped patients after 12 months continuously 
treated with ICS. This genotype-dependent 
difference was only evident among patients 
unexposed to occupational asthmagens (92.3% vs 
41.7%, p=0.011). Similarly, the CC genotype had 
the improvement of FEV1 better than the CT and TT 
genotype after ICS therapy not only 3 months 
(118% vs 32%, p=0.05) but also 6 months (69.5% 
vs 30.9%, p=0.006). 
Conclusion: This primary study in the 
assessment of GLCCI1 variant suggested an 
association between SNP rs37972 and ICS 
response in Vietnamese asthmatics. 
Keywords: GLCCI1, inhaled corticosteroid 
response, asthma. 
ĐẶT VẤN ĐỀ: 
Hen là một trong các bệnh lí hô hấp thường 
gặp. Corticoid dạng hít (ICS) là thuốc điều trị 
nền tảng trong hen, hầu hết bệnh nhân chỉ cần 
liều thấp ICS để kiểm soát hen hiệu quả,8 tuy 
nhiên, vẫn còn 10 – 20% bệnh nhân phải sử 
dụng liều cao và thậm chí 1% phải duy trì 
corticoid dạng uống kéo dài.15,17 Ngày nay, 
người ta đã tìm ra nhiều cơ chế sinh học phân 
tử giải thích hiện tượng giảm đáp ứng với ICS, 
một trong số đó có liên quan đến sự giảm biểu 
hiện của các gen được điều hòa bởi 
corticoid.7,10 Gen GLCCI1 (Glucocorticoid-
induced transcript 1) biểu hiện nhiều ở phổi 
và các tổ chức lympho,2 có vai trò trong việc 
điều hòa đáp ứng của corticoid. Một số nghiên 
cứu trên thế giới cho thấy có sự liên quan giữa 
SNP rs37972 và đáp ứng với ICS trên bệnh 
CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH 
44 THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 
nhân hen. SNP rs37972 liên quan đến mức độ 
kiểm soát triệu chứng, mức độ cải thiện trị số 
FEV1 sau sử dụng ICS ngắn hạn (2-6 
tháng),2,6,14 cũng như quá trình suy giảm chức 
năng hô hấp mỗi năm.1 
Mục tiêu nghiên cứu: 
Xác định đa hình rs37972 trên gen GLCCI1. 
Bước đầu phân tích mối liên hệ giữa kiểu gen 
rs37972 với mức độ kiểm soát triệu chứng và 
mức độ thay đổi FEV1 trên bệnh nhân hen có 
điều trị ICS. 
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: 
Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mô tả. 
Nơi thực hiện: Phòng quản lí hen và khoa nội 
hô hấp bệnh viện Nhân Dân Gia Định. 
Thời gian nghiên cứu: 01/7/2016 – 
30/4/2017 
Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân hen từ 18 
tuổi trở lên. 
Cỡ mẫu: Công thức N= Z21- α/2 p (1 - p)/d2 , 
chọn mẫu tối thiểu là 92 bệnh nhân. 
Z1- α/2 =1,96 (theo bảng), với α= 0,05 (độ tin 
cậy 95%). 
p = 0,4 (tỉ lệ alen T theo nghiên cứu của 
Tantisira và cộng sự2). 
d: Sai số cho phép của p, được lấy là 0,1 
(10%). 
Tiêu chuẩn nhận vào: 
Bệnh nhân ≥ 18 tuổi đã được chẩn đoán hen 
theo GINA 2017.5 
Có ít nhất 2 kết quả chức năng hô hấp: lúc 
bắt đầu điều trị ICS và sau điều trị 3 tháng hoặc 
6 tháng hoặc 12 tháng (kết quả chức năng hô 
hấp lúc bắt đầu điều trị ICS là bắt buộc). 
Hút thuốc lá dưới 10 gói.năm. 
Tiêu chuẩn lọai trừ: 
Bệnh tim, phổi khác kèm theo: lao phổi hoặc 
tiền căn lao phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 
(COPD), dãn phế quản, suy tim. 
Phương pháp tiến hành: 
Đánh giá đáp ứng với ICS gồm mức độ kiểm 
soát hen và %FEV1 cải thiện sau điều trị. Mức 
độ kiểm soát triệu chứng hen và chức năng hô 
hấp được thu thập từ hồ sơ bệnh án tại các thời 
điểm: Lúc bắt đầu điều trị ICS, sau điều trị ICS 
3 tháng, 6 tháng và 12 tháng. Đánh giá mức độ 
kiểm soát triệu chứng hen theo GINA 2017. 
Trong đó chúng tôi chia bệnh nhân thành 2 
nhóm kiểm soát và chưa kiểm soát (bao gồm 
nhóm bệnh nhân kiểm soát 1 phần và không 
kiểm soát theo GINA 2017). Đánh giá sự thay 
đổi FEV1: ∆FEV1 = [FEV1 sau 3-6-12 tháng – 
FEV1 trước điều trị ]/ FEV1 trước điều trị 
Phương pháp giải trình tự gen: 
Xét nghiệm giải trình tự gen GLCCI1 được 
thực hiện tại Trung tâm Y sinh học phân tử Đại 
học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh. Genomic 
DNA được tách chiết bằng bộ kit Illustra blood 
genomicPrep Mini Spin Kit (GE Healthcare, 
Anh) và giải trình tự trực tiếp bằng phương 
pháp Sanger với BigDye® Terminator v3.1 
Cycle Sequencing kit (Applied Biosystems, 
Mỹ). Cặp mồi được sử dụng: Mồi xuôi 
GLCCI1-F: 5'-
CAGACCAATTTGACATTGTG-3' và mồi 
ngược GLCCI1-R: 5'-
GAAGACTGGATCTCTTTTAG-3'. Kết quả 
giải trình tự được phân tích bằng phần mềm 
CLC Main Workbench 5.5, so sánh với trình tự 
chuẩn của gen GLCCI1 mang mã số 
NG_032073.1 trong GenBank để xác định biến 
đổi của gen. 
Phương pháp phân tích số liệu: 
Xử lí số liệu bằng phần mềm thống kê SPSS 
20. Đánh giá mối liên hệ giữa SNP rs37972 và 
mức độ kiểm soát triệu chứng: dùng kiểm định 
Fisher’s Exact. So sánh mức độ cải thiện FEV1 
giữa các nhóm gen: dùng kiểm định phi tham số 
Mann-Whitney và Kruskal Willis. Hiệu chỉnh 
nhiễu bằng phân tích hiệp biến (covariate). 
KẾT QUẢ 
Bảng 1: Kết quả xác định kiểu gen rs37972 
 Kiểu gen Alen 
 CC CT TT C T 
Tần số 20 55 17 - - 
% 21,7 59,8 18,5 52 48 
NGHIÊN CỨU 
THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 45 
Bảng 2: Đặc điểm ba nhóm bệnh nhân theo kiểu gen 
 Kiểu gen 
 CC (n=20) CT (n=55) TT (n=17) Giá trị p 
Tuổi tại thời điểm tham gia 
nghiên cứu (Năm) 56 ± 12 55 ± 11 47 ± 11 0,011* 
Tuổi chẩn đoán hen (Năm) 39 ± 22 37 ± 18 30 ± 15 0,158* 
Giới 
 Nam (%) 
 Nữ (%) 
6 (30) 
14 (70) 
15 (27,3) 
40 (72,7) 
6 (35,3) 
11 (64,7) 
0,815 
Nghề nghiệp nguy cơ (%) 7 (35) 14 (25,5) 4 (23,5) 0,722 
Hút thuốc lá (%) 4 (20) 11 (20) 4 (23) 0,937 
Béo phì (%) 1 (5) 3 ( 5,5) 0 1 
Viêm mũi (%) 6 (30) 31 (56,4) 9 (52,9) 0,075 
GERD (%) 3 (15) 8 (14,5) 1 (5,9) 0,754 
%FEV1 giá trị dự đoán 63,95 ± 18 68,17 ± 15 63,65 ± 14 0,495** 
Thời gian bệnh (Năm) 10 ± 17 11 ± 14 11 ± 12 0,761** 
Thuốc điều trị 
Budesonide (%) 
Fluticasone (%) 
11 (55) 
9 (45) 
27 (49,1) 
28 (50,9) 
9 (52,9) 
8 (47,1) 
0,918 
Liều thuốc (mcg) 
Budesonide 
Fluticasone 
458 ± 182 
955 ± 166 
515 ± 154 
928 ± 178 
542 ± 148 
875 ± 231 
0,248* 
0,706§ 
(* sử dụng phép kiểm Independent Samples T, ** phép kiểm ANOVA one way, § phép kiểm phi tham 
số Kruskal Wallis, các biến còn lại sử dụng phép kiểm Fisher’s Exact) 
Bảng 3: Tương quan giữa kiểu gen và đặc điểm bệnh nhân hen 
CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH 
46 THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 
Bảng 4: Tương quan giữa kiểu gen và một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu với mức độ cải thiện 
chức năng hô hấp. 
Biểu đồ 1: Tỉ lệ kiểm soát triệu chứng theo kiểu gen. Biểu đồ 2: Tỉ lệ kiểm soát triệu chứng theo kiểu gen 
trên nhóm bệnh nhân không tiếp xúc nghề nghiệp 
Biểu đồ 3: %FEV1 thay đổi sau điều trị ICS theo kiểu gen.
NGHIÊN CỨU 
THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 47 
Bảng 5: Tỉ lệ alen T trên bệnh nhân hen trong các 
nghiên cứu 
Tỉ lệ alen T 
(%) 
N. N. H. Thanh (n=92) 48 
Tantisira2 
SOCS-SLIC (n=264) 
Adult Study (n=385) 
LOCCS (n=185) 
40 
38 
38 
Chengping (n=30) [6] 32 
Al-Muhsen (n=255) [4] 30 
Revathy (n=78) [18] 48 
Bảng 6: Tỉ lệ alen T trên người khỏe mạnh 
ở một số quốc gia [18] 
Dân số Tỉ lệ alen T (%) 
Ả Rập4 34 
Nhật Bản 38,4 
Trung Quốc 39 
Nigeria 17,8 
Tây Phi 28,6 
Ý 37,4 
Mexico 46 
BÀN LUẬN: 
Đa hình rs37972 trên gen GLCCI1: 
Chúng tôi giải trình tự trực tiếp toàn bộ 92 
mẫu bằng phương pháp tự động Sanger để xác 
định kiểu gen của rs37972. Đa hình rs37972 
trên gen GLCCI1 có các kiểu gen CC, CT và TT 
chiếm tỉ lệ lần lượt là 21,7%, 59,8% và 18,5%. 
Mẫu nghiên cứu tuân theo cân bằng Hardy-
Weinberg (p > 0,05). Tỉ lệ alen T trong nghiên 
cứu của chúng tôi là 48%, kết quả này tương 
đồng với Revathy trên (Ấn Độ)18 nhưng cao hơn 
của Chengping (Trung Quốc),6 của Al-Muhsen 
(Ả Rập),4 và cao hơn tỉ lệ trong các nghiên cứu 
của Tantisira2 (Bảng 5). Chúng tôi nhận thấy có 
sự khác biệt về tần số alen T giữa các dân tộc 
khác nhau. Do đó, việc khảo sát tính đa hình 
rs37972 của gen GLCCI1 tại Việt Nam là cần 
thiết. 
 Như vậy, alen “nguy cơ” T hiện diện với tỉ lệ 
đáng kể trong nhóm bệnh nhân hen Việt Nam. 
Hiện tại, ở Việt Nam chưa có số liệu về tần suất 
alen T trên người khỏe mạnh. Tuy nhiên, so với 
báo cáo của một số quốc gia trong khu vực cũng 
như trên thế giới, tỉ lệ alen T trên bệnh nhân hen 
trong nghiên cứu của chúng tôi cũng cao hơn ở 
người khỏe mạnh (Bảng 6). 
Đặc điểm ba nhóm bệnh nhân theo kiểu gen 
rs37972: (Bảng 2) 
Tuổi trung bình của nhóm mang kiểu gen TT 
(47 ± 11 tuổi) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so 
với nhóm CC (56 ± 12 tuổi) và nhóm CT (55 ± 
11 tuổi) (p=0,011). Khi phân tích tương quan, 
chúng tôi ghi nhận kiểu gen và tuổi bệnh nhân 
có tương quan với nhau (p=0,012), mặc dù 
tương quan này chỉ ở mức yếu (r = - 0,217) 
(Bảng 3). Điều này gợi ý liên quan giữa kiểu gen 
TT và kiểu hình hen, những bệnh nhân hen 
mang kiểu gen TT khởi phát bệnh sớm hơn. 
Ngoài ra, theo Chengping, đa hình rs37972 có 
liên quan đến nguy cơ mắc hen, những bệnh 
nhân mang kiểu gen CC và CT có nguy cơ bị 
hen thấp hơn những bệnh nhân mang kiểu gen 
TT (OR 0,57; CI 95%, 0,33-0,99).6 Tuy nhiên, 
theo nghiên cứu của Al-Muhsen (2014), alen T 
lại là yếu tố bảo vệ đối với hen. Những bệnh 
nhân mang kiểu gen CT và TT lại có nguy cơ bị 
hen thấp hơn so với nhóm CC (OR 0,67; CI 
95%, 0,48-0,94).4 Những kết quả không tương 
đồng này cho thấy tính đa dạng trong bộ gen 
người, sự đặc trưng riêng của mỗi dân tộc và hen 
có thể liên quan đến nhiều gen hơn là một. Như 
vậy, việc khảo sát thêm về mối quan hệ giữa 
kiểu gen của SNP rs37972 với nguy cơ mắc hen 
trên dân tộc Việt Nam là rất cần thiết. 
Chức năng hô hấp nền của nhóm TT (63,65 
± 14%) bằng với chức năng hô hấp của nhóm 
CC (63,95 ± 18%) và thấp hơn của nhóm CT 
(68,17 ± 15%), tuy nhiên, sự khác biệt này 
không có ý nghĩa thống kê (p=0,495). Chúng tôi 
ghi nhận kiểu gen rs37972 không liên quan với 
chức năng hô hấp nền của bệnh nhân. Kết quả 
này tương tự với nghiên cứu của Chengping, đa 
hình trên gen GLCCI1 không liên quan đến 
chức năng hô hấp nền ở bệnh nhân hen.6 
Các bệnh kèm theo cũng ảnh hưởng đến hiệu 
quả kiểm soát hen, trong đó, tỉ lệ viêm mũi giữa các 
nhóm gen chênh lệch khá nhiều, tỉ lệ ở nhóm CT 
(56,4%) và nhóm TT (52,9%) cao hơn nhóm CC 
(30%) (p=0,075). Khi khảo sát tương quan, chúng 
tôi ghi nhận giữa kiểu gen của SNP rs37972 và 
viêm mũi có tương quan với nhau (p=0,044), tuy 
nhiên mối tương quan này cũng chỉ ở mức yếu (r = 
0,211) (Bảng 3). Như vậy, kiểu gen TT và CT có 
nguy cơ bị viêm mũi cao hơn so với kiểu gen CC 
(OR 2,9, CI 95%, 1-8,4), điều này có thể là yếu tố 
gây nhiễu góp phần dẫn đến việc kiểm soát triệu 
chứng hen kém hơn nhóm CC. 
CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH 
48 THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 
Đối với các bệnh nhân điều trị fluticasone, 
liều ICS trong cả 3 nhóm gen đều tương đương 
nhau và đã ở mức cao (trên 500 mcg). Đối với 
các bệnh nhân điều trị budesonide, liều ICS 
không khác biệt đáng kể giữa các nhóm, tuy 
nhiên nhóm CT liều trung bình là 515 mcg và 
nhóm TT là 542mcg có khuynh hướng cao hơn 
nhóm CC là 458 mcg (p=0,244). Kết quả này 
tương đồng với nghiên cứu của Vijverberg,3 bao 
gồm các bệnh nhi từ 3 nghiên cứu PACMAN,11 
PAGES,20 và BREATHE19 cũng không ghi 
nhận sự khác biệt về liều ICS giữa các kiểu gen. 
Tuy nhiên, hen ở trẻ em đa phần chỉ sử dụng 
ICS liều thấp để kiểm soát, có lẽ vì thế liều ICS 
giữa các nhóm gen trong nghiên cứu của 
Vijverberg không khác biệt. Do hạn chế về cỡ 
mẫu và thiết kế nghiên cứu của chúng tôi chỉ là 
cắt ngang mô tả, mối liên quan về liều ICS và 
kiểu gen rs37972 cần được đánh giá thêm. Hơn 
nữa, chúng tôi chỉ khảo sát liều ICS hiện tại 
bệnh nhân đang dùng mà liều này có thể chưa 
phải là liều tối ưu thực sự giúp kiểm soát hen 
hoàn toàn đối với mỗi bệnh nhân. 
Mối liên hệ giữa kiểu gen rs37972 và mức độ 
kiểm soát triệu chứng ở bệnh nhân hen có điều 
trị ICS: 
Sau điều trị ICS 3 tháng (n=92) và 6 tháng 
(n=90), tỉ lệ kiểm soát triệu chứng ở nhóm mang 
kiểu gen CC cao hơn nhóm mang kiểu gen CT 
và TT (biểu đồ 1), tuy nhiên sự khác biệt này 
không có ý nghĩa thống kê. Như vậy đáp ứng 
ngắn hạn với ICS về triệu chứng không liên 
quan với kiểu gen rs37972. Kết quả của chúng 
tôi tương đồng với Vijverberg,11 trong đó, 
Vijverberg sử dụng thang điểm ACT (Asthma 
Control Test) và ACQ (Asthma Control 
Questionnaire) để đánh giá kiểm soát. 
Sau 12 tháng điều trị ICS (n=90), tỉ lệ kiểm 
soát giảm dần theo thứ tự các kiểu gen CC, CT 
và TT. Trong đó, tỉ lệ kiểm soát ở nhóm CC 
(75%) cao hơn nhóm TT (50%) khá nhiều 
(p=0,169) (Biểu đồ 1). Sự khác biệt này rõ rệt 
hơn khi chỉ khảo sát trong nhóm bệnh nhân 
không tiếp xúc nghề nghiệp (biểu đồ 2), cụ thể 
là nhóm mang kiểu gen CC có tỉ lệ kiểm soát 
chiếm 92,3% cao hơn có ý nghĩa thống kê so với 
nhóm TT là 41,7% (p=0,011), (OR 16,8; CI 
95%, 1,6-174,5) và cũng cao hơn nhiều so với 
nhóm CT là 63,4% (p=0,079), (OR 6,9; CI 95%, 
0,8-58,6). 
Mối liên hệ giữa kiểu gen rs37972 với mức độ 
thay đổi FEV1 ở bệnh nhân hen có điều trị ICS: 
Một số yếu tố liên quan đến tắc nghẽn đường 
thở cố định đã được đề cấp đến như tiếp xúc 
nghề nghiệp, chưa ngừng tiếp xúc dị ứng 
nguyên và hút thuốc lá. Nói cách khác, các yếu 
tố này làm giảm mức độ cải thiện chức năng hô 
hấp sau điều trị ICS. Chúng tôi khảo sát tương 
quan giữa các yếu tố này và kiểu gen rs37972 
với %FEV1 tăng sau điều trị ICS 3, 6 và 12 
tháng (Bảng 4). Trong các yếu tố trên, chỉ có 
kiểu gen tương quan với đáp ứng ICS sau 6 
tháng, ngoài ra không thấy tương quan với mức 
độ cải thiện chức năng hô hấp sau 3 và 12 tháng. 
Tương quan giữa kiểu gen với %FEV1 thay đổi 
sau 6 tháng là tương quan nghịch (p=0,037) , r 
= - 0,435. Điều đó có nghĩa là khi so sánh giữa 
nhóm mang kiểu gen CC với nhóm gen CT và 
TT, %FEV1 cải thiện sau điều trị giảm dần. Mối 
tương quan này ở mức vừa. Như vậy, nghiên 
cứu của chúng tôi ghi nhận có sự tương quan 
giữa kiểu gen rs37972 với đáp ứng ICS về chức 
năng hô hấp. Kết quả này tương đồng với 
Tantisira2 và Chengping.6 Tuy nhiên, Tantisira 
và Chengping chỉ đánh giá trong 2 – 3 tháng, 
không đánh giá lâu hơn 6 – 12 tháng. Do hạn 
chế về số lượng bệnh nhân có chức năng hô hấp 
sau 3 tháng nên nghiên cứu của chúng tôi chưa 
thấy tương quan giữa kiểu gen và đáp ứng ICS 
sau 3 tháng. Theo khuyến cáo của GINA 
(2017),5 chức năng hô hấp cần được đánh giá 
sau 3 – 6 tháng bắt đầu điều trị kiểm soát để tìm 
ra chức năng hô hấp tốt nhất của bệnh nhân. Đối 
với những bệnh nhân đã có triệu chứng hen từ 
lâu trước khi điều trị ICS, mức cải thiện FEV1 
sau điều trị ICS ngắn hạn (3 – 6 tháng) có ý 
nghĩa quan trọng, quyết định chức năng hô hấp 
cao nhất của người bệnh. Sau khoảng thời gian 
đó, chức năng hô hấp không cải thiện nhiều với 
điều trị hay thậm chí giảm.21 
Lúc bắt đầu trị ICS, cả 3 nhóm gen có chức 
năng hô hấp nền tương tự nhau, sau 3 tháng điều 
trị ICS, %FEV1 tăng ở nhóm mang kiểu gen CC 
là 118%, cao hơn nhiều so với nhóm CT và TT 
là 32% (p=0,051) (Biểu đồ 3). Kết quả này 
tương đồng với Tantisira2 và Chengping.6 Mức 
độ tăng FEV1 trong các nghiên cứu của 
Tantisira dao động từ 7,2 – 9,4% thấp hơn nhiều 
NGHIÊN CỨU 
THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 49 
so với nghiên cứu của chúng tôi. Điều này có 
thể liên quan tới sự khác biệt trong dân số chọn 
mẫu ban đầu. Chúng tôi đánh giá %FEV1 cải 
thiện sau 3 tháng điều trị so với kết quả chức 
năng hô hấp lúc bắt đầu điều trị ICS, nghĩa là 
các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi 
hoàn toàn chưa sử dụng ICS trước đó. Tantisira 
chọn các bệnh nhân từ các nghiên cứu SOCS.12 
SLIC,13 LOCCS16 và Adult Study9 để bắt đầu 
đánh giá. Các bệnh nhân này đều đã điều trị ICS 
trong một thời gian dài trước đó, vì vậy mức độ 
tăng FEV1 sẽ không nhiều. Sau 6 tháng, mức 
tăng FEV1 ở nhóm CC là 69,5% cao hơn có ý 
nghĩa thống kê so với nhóm CT và TT là 30,9% 
(p=0,006) (Biểu đồ 3). Sau 12 tháng, mức cải 
thiện FEV1 giảm dần, thấp hơn tại thời điểm 3 
tháng và 6 tháng, %FEV1 tăng ở các nhóm hầu 
như không khác biệt. Hầu hết các bệnh nhân 
trong nghiên cứu của chúng tôi bắt đầu điều trị 
ICS khá muộn từ khi có triệu chứng hen nên 
hiệu quả cải thiện chức năng hô hấp của ICS chỉ 
rõ ràng tại thời điểm 3 – 6 tháng. Sau thời gian 
này chức năng hô hấp không tăng thêm nhiều. 
Như vậy, đáp ứng với điều trị ICS về chức 
năng hô hấp giảm dần theo thời gian, %FEV1 
tăng nhiều nhất trong 3 – 6 tháng đầu, trong đó 
nhóm bệnh nhân mang kiểu gen CC cải thiện 
FEV1 nhiều hơn đáng kể so với nhóm mang 
kiểu gen CT và TT. 
KẾT LUẬN 
Đa hình rs37972 trên gen GLCCI1 có 3 kiểu 
gen: CC, CT và TT chiếm tỉ lệ lần lượt là 21,7%, 
59,8% và 18,5%. Tỉ lệ alen T là 48%. Nghiên 
cứu bước đầu gợi ý có mối liên quan giữa đa 
hình rs37972 trên gen GLCCI1 và đáp ứng với 
corticoid hít ở bệnh nhân hen Việt Nam. 
Hạn chế của nghiên cứu 
Do tiến hành trong thời gian ngắn, nghiên 
cứu của chúng tôi bị hạn chế về cỡ mẫu và thiết 
kế nghiên cứu của chúng tôi chỉ là cắt ngang mô 
tả. Vì vậy, trong bước đầu khảo sát đa hình gen 
GLCCI1 trên bệnh nhân hen tại bệnh viện Nhân 
dân Gia Định, chúng tôi chỉ đạt được mục tiêu 
xác định tỉ lệ kiểu gen rs37972. Ngoài ra, chúng 
tôi chưa đánh giá được mối liên hệ giữa kiểu gen 
rs37972 với mức độ kiểm soát triệu chứng và 
mức độ cải thiện FEV1 trên bệnh nhân hen có 
điều trị ICS. 
TÀI LIỆU THAM KHẢO 
1. Izuhara Y., Matsumoto H., Kanemitsu Y., et al. (2014), "GLCCI1 
variant accelerates pulmonary function decline in patients with 
asthma receiving inhaled corticosteroids". Allergy, 69 (5), pp. 668-
73. 
2. Tantisira Kelan G., Lasky-Su Jessica, Harada Michishige, et al. 
(2011), "Genomewide Association between GLCCI1 and Response 
to Glucocorticoid Therapy in Asthma". New England Journal of 
Medicine, 365 (13), pp. 1173-1183. 
3. Vijverberg Susanne JH, Tavendale Roger, Leusink Maarten, et al. 
(2014), "Pharmacogenetic analysis of GLCCI1 in three north 
European pediatric asthma populations with a reported use of 
inhaled corticosteroids". Pharmacogenomics, 15 (6), pp. 799-806. 
4. Al-Muhsen Saleh, Vazquez-Tello Alejandro, Jamhawi Amer, et al. 
(2015), "Rs37972 and rs37973 single-nucleotide polymorphisms in 
the glucocorticoid-inducible 1 gene are not associated with asthma 
risk in a Saudi Arabian population". Journal of Asthma, 52 (2), pp. 
115-122. 
5. GINA (2017), Global Strategy for Asthma Management and 
Prevention. 
6. Hu Chengping, Xun Qiufen, Li Xiaozhao, et al. (2016), "GLCCI1 
Variation Is Associated with Asthma Susceptibility and Inhaled 
Corticosteroid Response in a Chinese Han Population". Archives of 
Medical Research. 
7. Barnes Peter J (2013), "Corticosteroid resistance in patients with 
asthma and chronic obstructive pulmonary disease". Journal of 
Allergy and Clinical Immunology, 131 (3). 636-645. 
8. Bateman ED 1, Hurd SS, Barnes PJ, et al. (2008), "Global strategy 
for asthma management and prevention: GINA executive 
summary". European respiratory journal, 31 (1), pp. 143-178. 
9. Bielory Leonard, Picone Frank, Rabinowitz Paul, et al. (2000), 
"Multicentre, Randomised, Parallel-Group Study of the Efficacy and 
Tolerability of Flunisolide Administered Once Daily via 
AeroChamber® in the Treatment of Mild to Moderate Asthma". 
Clinical Drug Investigation, 19 (2), pp. 93-101. 
10. Drazen Jeffrey M, Silverman Edwin K, Lee Tak H (2000), 
"Heterogeneity of therapeutic responses in asthma". British medical 
bulletin, 56 (4). 1054-1070. 
11. Koster Ellen S, Raaijmakers Jan AM, Koppelman Gerard H, et al. 
(2009), "Pharmacogenetics of anti-inflammatory treatment in 
children with asthma: rationale and design of the PACMAN cohort". 
Pharmacogenomics, 10 (8), pp. 1351-1361. 
12. Lazarus Stephen C, Boushey Homer A, Fahy John V, et al. (2001), 
"Long-acting β2-agonist monotherapy vs continued therapy with 
inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a 
randomized controlled trial". Jama, 285 (20), pp. 2583-2593. 
13. Lemanske Jr Robert F, Sorkness Christine A, Mauger Elizabeth A, 
et al. (2001), "Inhaled corticosteroid reduction and elimination in 
patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized 
controlled trial". Jama, 285 (20), pp. 2594-2603. 
14. Lopert Anton (2015), "Association of clinical parameters of asthma 
treatment outcome in adults with single nucleotide polymorphisms", 
Univerza v Mariboru (Slovenia). 
15. M Adcock Ian, Marwick John, Casolari Paolo, et al. (2010), 
"Mechanisms of corticosteroid resistance in severe asthma and 
chronic obstructive pulmonary disease (COPD)". Current 
pharmaceutical design, 16 (32), pp. 3554-3573. 
16. Peters SP, Anthonisen N, Castro M, et al. (2007), "ALA. American 
Lung Association Asthma Clinical Research Centers, Randomized 
comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent 
asthma". N Engl J Med, 356, pp. 2027-39. 
CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP THỰC HÀNH 
50 THỜI SỰ Y HỌC 03/2018 
17. Peters Stephen P, Ferguson Gary, Deniz Yamo, et al. (2006), 
"Uncontrolled asthma: a review of the prevalence, disease burden 
and options for treatment". Respiratory medicine, 100 (7), pp. 1139-
1151. 
18. Revathy N, Adithan C, Kumar Vinod, et al. (2017), "Frequency of 
polymorphic variants in corticotropin releasing hormone receptor 1, 
glucocorticoid induced 1 and Fc fragment of IgE receptor II genes in 
healthy and asthmatic Tamilian population". International Journal of 
Basic & Clinical Pharmacology, 5 (5), pp. 1831-1838. 
19. Tavendale Roger, Macgregor Donald F, Mukhopadhyay Somnath, 
et al. (2008), "A polymorphism controlling ORMDL3 expression is 
associated with asthma that is poorly controlled by current 
medications". Journal of Allergy and Clinical Immunology, 121 (4), 
pp. 860-863. 
20. Turner Stephen W, Ayres Jon G, Macfarlane Tatiana V, et al. 
(2010), "A methodology to establish a database to study gene 
environment interactions for childhood asthma". BMC medical 
research methodology, 10 (1), pp. 107. 
21. Selroos Olof, Pietinalho Anne, Löfroos Ann-Britt, et al. (1995), 
"Effect of early vs late intervention with inhaled corticosteroids in 
asthma". Chest, 108 (5). pp. 1228-1234. 
Người phản biện: TS Lê Thượng Vũ, email: 
l.thngv@gmail.com 
Ngày nhận bài: 20/11/2017 
Ngày phản biện: 21/12/2017 
Ngày đăng báo: 22/03/2018