Giáo trình Dược lý học - Bài 35: Hormon và thuốc kháng hormon

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Bài 35: Hormon và thuốc kháng hormon
Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:
1. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của hormon giáp trạng và
kháng giáp trạng tổng hợp.
2. Trình bày được tác dụng và cơ chế tác dụng của i nsulin
3. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng lâm sàng của glucocorticoid.
4. Phân tích được tác dụng không mong muốn của corticoid, cách theo dõi và dự
phòng.
5. Nêu được tác dụng và áp dụng điều trị của androgen và thuốc kháng androgen.
6. Nêu được tác dụng và áp dụng điều trị của estrogen và thuốc kháng estrogen.
7. Trình bày được tác dụng và áp dụng điều trị của progesteron và thuốc kháng
progesteron.
8. Trình bày được tác dụng và áp dụng điều trị của các thuốc chống thụ thai.
1. hormon tuyến giáp
Tuyến giáp sản xuất 2 loại hormon khác nhau:
- Thyroxin và triiodothyronin có vai trò quan trọng trong sự phát triển bình thường của cơ
thể và chuyển hóa năng lượng.
- Calcitonin (thyrocalcitonin) là hormon điều hòa chuyển hóa calci và phospho.
1.1.Thyroxin và triiodothyronin (T4 và T3)
1.1.1. Tác dụng sinh lý
- Điều hòa phát triển cơ thể: kiểm tra hầu hết các quá trình tổng hợp protein và sự phát
triển của hệ thần kinh. Rất nhiều enzym chuyển hóa lipid, protid và glucid chịu ảnh
hưởng của thyroxin. Thiếu thyroxin thì enzym giả m hoạt động.
- Làm tăng quá trình chuyển hóa của cơ thể, đặc biệt là chuyển hóa của các tổ chức tim,
gan, thận. Có vai trò quan trọng trong tạo nhiệt và điều hoà thân nhiệt của động vật đẳng
nhiệt.
Khi chức phận tuyến giáp kém thì gây phù niêm dịch, chuyển hóa cơ sở giảm, thân nhiệt
hạ, rụng tóc, mạch chậm, ruột giảm nhu động, kém ăn, sức khoẻ và trí khôn giảm (ở trẻ
em, gọi là chứng đần độn). Ngoài các triệu chứng trên, trẻ chậm lớn, tuyến giáp to ra vì
tuyến yên vẫn bài tiết thêm các chất kích thích tuyến giáp. Trong tuyến đầy chất dạng
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
keo, nhưng rất kém về số lượng hormon. ở vài vùng núi, nước uống ít iod cũng gây bướu
cổ địa phương. Bình thường mỗi ngày ta cần 0,075 g iod.
Khi cường tuyến thì gây Basedow: bướu cổ, mắt lồi, tay run, mạch nhanh, cholester ol-
máu giảm, chuyển hóa cơ sở tăng (vượt trên 20%). Thyroxin máu tăng, nhưng vì có rối
loạn tiền yên- giáp, nên tuyến giáp vẫn to ra (cũng có trường hợp không to).
Tế bào tuyến có thyreoglobulin, khi bị thuỷ phân sẽ cho thyroxin (3,5 diiodothyrozin - T4)
và 3, 5, 3' triiodotyronin (T 3). Tỷ lệ T4/ T3 trong thyreoglobulin là 5/1, nghĩa là phần lớn
hormon được giải phóng là thyroxin, còn phần lớn T 3 tuần hoàn trong máu lại là từ
chuyển hóa ngoại biên của T 4. Tác dụng của T3 mạnh hơn T4 3- 4 lần. trong huyết tương,
T3 và T4 gắn vào thyroxin- binding globulin (TBG), dạng tự do của T 4 chỉ bằng khoảng
0,04% tổng lượng và T 3 là khoảng 0,4%.
HO O
I
CH2CHCOOH
I
I
NH2
5' 6'
3 2
5 6
3' 2'
3,5,3' triiodothryronin (T3)
HO O
I
I
CH2CHCOOH
I
I
NH2
6'
Thyroxin (T4)
Sự khử iod của T4 có thể xảy ra ở vòng trong, tạo ra 3, 3’, 5’ triodotyronin, được gọi là T 3
ngược (reverse T3 hoặc r T3), không có hoạt tính. Thuộc chẹn β, corticoid, đói lâu ngày,
ức chế enzym chuyển T 4 thành T3, làm giảm lượng T3 và làm tăng r T3 trong huyết tương.
Hormon TSH điều hòa sự thuỷ phân thyreoglobulin và sự nhập iod vào tuyến giáp. Ngược
lại đậm độ thyroxyn và 3, 5, 3' triod tironin trong huyế t tương điều hòa sự tiết TSH.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Trong huyết tương, có một gama globulin tổng hợp trong lympho tác động cũng tương tự
như TSH, nhưng thời gian lâu hơn, đó là yếu tố L.A.T.S. (long - acting thyroid stimulator).
1.1.2. Chỉ định và chế phẩm
Hai chỉ định chính là suy tuyến giáp (hay myxoedème) và bướu cổ địa phương.
- Thyreoidin; bột tuyến giáp khô của động vật (có 0,17 - 0,23% iod), uống 0,1- 0,2g mỗi
lần, mỗi ngày uống 2- 3 lần. Liều tối đa một lần 0,3g, một ngày 1,0g.
- Thyroxin: viên 0,1 mg; dung dịch uống 1 giọ t = 5 g. Uống liều đầu 0,1 mg. Sau tăng
dần từng 0,025 mg.
- Kali iodid: trộn 1 mg vào 100 g muối ăn thường gọi là muối iod để dự phòng bướu cổ
địa phương.
- Levothyroxin (Levothyrox, Thyrax, Berithyrox) viên nén 25 - 50- 100- 150 g.
Là chế phẩm tổng hợp có nhiều ưu điểm nên là thuốc được chọn lựa trong điều trị: thuốc
có tính ổn định cao, thuần nhất, không có protein ngoại lai nên không gây dị ứng, dễ xác
định nồng độ trong huyết tương, thời gian bán thải dài (7 ngày), giá thành hạ.
Liều lượng: đi từ liều thấp, tăng dần từng 25 g tuỳ theo tình trạng bệnh và tuổi bệnh
nhân.
1.2. Calcitonin
1.2.1. Tác dụng sinh lý
Là hormon làm hạ calci máu, có tác dụng ngược với hormon cận giáp trạng, do "tế bào C"
của tuyến giáp bài tiết. Là một chuỗi đa peptid hoặc gồm 32 acid amin có trọng lượng
phân tử là 3600. Tác dụng chính ở ba nơi:
- Xương: ức chế tiêu xương bằng ức chế hoạt tính của các huỷ cốt bào (ostéoclaste), đồng
thời làm tăng tạo xương do kích thích tạo cốt bào (ostéoblaste).
- Thận: gây tăng thải trừ calci và phosphat qua nước tiểu do tác dụng trực tiếp. Tuy nhiên,
do ức chế tiêu xương nên calcitonin làm giảm bài tiết Ca 2+, Mg2+ và hydroxyprolin qua
nước tiểu.
- ống tiêu hóa: làm tăng hấp thu calci
Tóm lại, calcitonin như một hormon dự trữ, hormon tiết kiệm calci vì nó làm ngừng sự
huỷ xương và làm tăng hấp thu calci qua tiêu hóa.
1.2.2. Chỉ định
- Calcitonin có tác dụng làm hạ calci - máu và phosphat- máu trong các trường hợp cường
cận giáp trạng, tăng calci máu không rõ nguyên nhân ở trẻ em, nhiễm độc vitamin D, di
căn ung thư gây tiêu xương, bệnh Paget (cả đồng hóa và dị hóa của xương đều tăng rất
mạnh).
- Các bệnh loãng xương: sau mãn kinh, tuổi cao, dùng corticoid kéo dài.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Ngoài ra, calcitonin còn có tác dụng giảm đau xương, được dùng trong các di căn ung
thư.
1.2.3. Tác dụng không mong muốn
- Triệu chứng tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng
- Triệu chứng về mạch máu: nóng mặt, đỏ mặt, nóng chi và có cảm giác kiến bò.
- Thận: đi tiểu nhiều lần, đa niệu
1.2.4. Chế phẩm
- Calcitonin: 100 UI/ ngày đầu, sau giảm xuống 50 UI mỗi tuần 3 lần.
- Calcitonin của cá hồi (salmon): Miacalcic
ống 1 mL chứa 50 UI- chai xịt định liều 50 và 200 UI.
Tiêm dưới da hoặc xịt vào mũi 50 - 100 UI mỗi ngày hoặc cách ngày.
Calcitonin của cá hồi mạnh hơn calcitonin của người và lợn từ 10 - 40 lần và tác dụng lâu
hơn 10 lần.
1.3. Thuốc kháng giáp trạng tổng hợp
Quá trình tổng hợp thyroxin có 4 giai đoạn:
- Gắn iodid vô cơ vào tuyến (iodid là iod dạng ion I -)
- Oxy hóa iodid thành iod tự do
- Tạo mono- và diiodotyrosin (MIT- DIT)
- Ghép 2 iodotyrozin thành L- thyroxin- tetraiodotyrosin T4 (TIT) (xem hình )
Thuốc kháng giáp trạng được dùng để chữa cường giáp (bệnh Basedow). Có thể chia
thành 4 nhóm:
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Hình 35.1.Vị trí tác dụng của thuốc kháng giáp trạng
MIT: monoiodotyrosin, DIT: diiodo - tyrosin
(1): Thiocyanat, perclorat
(2): Nhóm thiamid carbimazol, benzylthiouracil, propylthiouracil, methimazol
(3): Lithium
1.3.1. Thuốc ức chế gắn iodid vào tuyến
ức chế quá trình vận chuyển iod như thiocyanat (SCN -), perclorat (ClO4-), nitrat. Độc vì
thường gây mất bạch cầu hạt, không được dùng trong lâm sàng.
1.3.2. Thuốc ức chế trực tiếp tổng hợp thyroxin: Thioamid
 S
 N C R
1.3.2.1. Cơ chế
Loại này không ức chế gắn iod vào tuyến giáp, nhưng ức chế tạo thành các phức hợp hữu
cơ của iod do ức chế một số enzym như iod per oxydase, các enzym oxy hóa iod. Vì vậy
tuyến không tổng hợp được mono - và diiodotyrosin.
1.3.2.2. Độc tính
Dùng thuốc ức chế tổng hợp thyroxin kéo dài, lượng thyroxin giảm, làm tuyến yên tăng
tiết TSH. TSH tăng, kích thích tuyến giáp nhập iod, làm tăng sinh, dẫn đế n chứng phù
niêm (tuyến giáp chứa nhiều chất dạng keo, nhưng ít hormon)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Nhóm thuốc này ít gây tai biến. Tai biến nặng nhất là giảm bạch cầu hạt (0,3 - 0,6%)
thường xẩy ra sau vài tháng điều trị. Vì vậy cần kiểm tra số lượng bạch cầu có định kỳ và
nên dùng thuốc ngắt quãng.
Các tai biến khác: phát ban, sốt, đau khớp, nhức đầu, buồn nôn, viêm gan, viêm thận.
Thường ngừng thuốc hoặc đổi thuốc khác sẽ hết.
1.3.2.3. Chế phẩm
Các loại thuốc này thường được dùng ở lâm sàng để chữa cường tuyến giáp, gồm:
- Aminothiazol: mỗi ngày 0,6- 0,8g. Giảm dần, rồi dùng liều duy trì 0,2g. Hiện nay ít
dùng vì độc.
- Thio- uracil: mỗi lần 0,5g. Mỗi ngày 2- 3 lần, tai biến 5,8%.
R = CH3 metyl thiouracil (MTU)
R = C3H7 propyl thiouracil (PTU)
R = CH2 - C6H5 benzyl thiouracil (Basden)
- Thiamazol (Basolan): mỗi ngày uống 15 - 60 mg. Tai biến 3,4%.
- Carbimazol (Neomecazol): mỗi ngày uống 15 - 60 mg. Vào cơ thể chuyển thành
methiazol, chất này mạnh gấp 10 lần PTU nên ưa dùng hơn.
1.3.2.4. Cách dùng
Uống thuốc làm 3 giai đoạn:
- Tấn công: 3- 6 tuần với liều 150- 200 mg
- Duy trì: 3- 6 tháng với liều 100 mg
- Củng cố: hàng tháng. Liều hàng ngày bằng 1/4 liều tấn công.
1.3.3. Iod
Nhu cầu hàng ngày là 150 g. Khi thức ăn không cung cấp đủ iod, sẽ gây bướu cổ đơn
thuần. Trái lại, khi lượng iod trong máu quá cao sẽ làm giảm tác dụng của TSH trên
AMPv. Làm giảm giải phóng thyroxin.
- Chỉ định: chuẩn bị bệnh nhân trước khi mổ cắt tuyến giáp.
- Dùng cùng với thuốc kháng giáp trạng và thuốc phong toả  adrenergic trong điều trị
tăng năng tuyến giáp.
- Chế phẩm: dung dịch Lugol (iod 1g, kali iodid 2g, nước vừa đủ 20mL), uống XXX giọt
mỗi ngày (XX giọt chứa 10mg iod).
- Độc tính: thường ít và hồi phục khi ngừng dùng: trứng cá, sưng tuyến nước bọt, loét
niêm mạc, chảy mũi... (tương tự như nhiễm độc brom)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
1.3.4. Phá huỷ tổ chức tuyến: iod phóng xạ
1.3.5. Thuốc phong toả hệ adrenergic
Nhiều triệu chứng của cường giáp là cường giao cảm. Vì vậy dùng guanethidin, reserpin.
Nhưng tốt hơn cả là thuốc chẹn β propranolol. Nhóm thuốc này chỉ có tác dụng chữa triệu
chứng, không tác dụng vào tuyến.
2. Hormon tuyến tụy
Đảo Langerhans của tuyến tụy có 4 loại tế bào bài tiết:
- Tế bào A ( ) chiếm 20%, tiết glucagon và proglucagon
- Tế bào B () chiếm 75%, tiết insulin, proinsulin và C peptid
- Tế bào C ( ) chiếm 3%, tiết somatostatin
- Tế bào F (PP) chiếm < 2%, tiết pancreatic polypeptid (PP)
Bài này chỉ trình bày 2 hormon quan trọng là insulin là glucagon.
2.1. Insulin
Insulin là một protein có trọng lượng phân tử là 5800 Da, gồm 2 chuỗi peptid A (21
acid amin) và B (30 acid amin) nối với nhau bằng 2 cầu disulfid. Toàn bộ tuyến tụy của
người có 8 mg insulin, tương đương 200 đơn vị sinh học. Khi đói, tuyến tụy tiết khoảng
40 g (1 đơn vị) insulin vào tĩnh mạch cửa. Glucose là tác nhân chủ yếu gây tiết insulin,
thời gian bán thải trong huyết tương là 5 - 6 phút với insulin và khoảng 17 phút với
proinsulin. Insulin bị giáng hóa chủ yếu ở gan và thận do bị cắt đường nối disulfid giữa
chuỗi A và B bởi insulinase.
2.1.1. Tác dụng và cơ chế
Insulin điều hòa đường huyết tại các mô đích chủ yếu là gan, cơ và mỡ. Insulin là hormon
chủ yếu kiểm tra sự thu hồi, sử dụng và dự trữ các chất dinh dưỡng cho tế bào. Insulin
kích thích các quá trình đồng hóa của tế bào (sử dụng v à dự trữ glucose, acid amin, acid
béo), đồng thời ức chế các quá trình dị hóa (phân huỷ glycogen, mỡ và protein). Tác dụng
chung là kích thích vận chuyển các cơ chất và ion vào trong tế bào, hoạt hóa và bất hoạt
các enzym đặc hiệu.
Glucose nhập vào tế bào bằng sự khuếch tán thuận lợi nhờ vào các chất vận chuyển
glucose (glucose transporters - GLUT):
GLUT 1 có ở mọi mô, đặc biệt là hồng cầu và não
GLUT 2 có ở tế bào  của tụy, ở gan, thận, ruột
GLUT 3 có ở não, thận, rau thai
GLUT 4 có ở cơ và mô mỡ
GLUT 5 có ở ruột và thận
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Glucose được sử dụng là nhờ vào hệ thống enzym hexokinase để chuyển thành glucose -
6- phosphat (GGP). Sau đó G6P sẽ chuyển thành glycogen để dự trữ hoặc bị oxy hóa để
cung cấp năng lượng cho mô. Hexokinase IV là một glucokinase được thấy k ết hợp với
GLUT 2 trong gan và tế bào  của tụy; hexokinase II lại được thấy kết hợp với GLUT 4
trong tế bào cơ vân, cơ tim và mô mỡ. Cả 2 hexokinase này đều được điều hòa bởi insulin
ngay ở mức phiên mã di truyền.
2.1.1.1. Tác dụng của insulin tại gan
- ức chế hủy glycogen (ức chế phosphorylase)
- ức chế chuyển acid béo và acid amin thành keto acid
- ức chế chuyển acid amin thành glucose
- Thúc đẩy dự trữ glucose dưới dạng glycogen (gây cảm ứng glucokinase và glycogen
synthetase)
- Làm tăng tổng hợp triglycerid và VLDL.
2.1.1.2. Tác dụng của insulin tại cơ vân
- Làm tăng tổng hợp protein, tăng nhập acid amin vào tế bào
- Làm tăng tổng hợp glycogen, tăng nhập glucose vào tế bào
2.1.1.3. Tác dụng của insulin tại mô mỡ
- Làm tăng dự trữ triglycerid và làm giảm acid béo tự do trong tuần hoàn theo 3 cơ chế:
. Gây cảm ứng lipoproteinlipase tuần hoàn nên làm tăng thuỷ phân triglycerid từ
lipoprotein tuần hoàn.
. Este hóa các acid béo từ thuỷ phân lipoprotein
. ức chế trực tiếp lipase trong tế bào nên làm giảm lipo lyse của triglycerid dự trữ.
2.1.2. Receptor của insulin
Hầu như mọi tế bào của động vật có vú đều có receptor với insulin, nhưng số lượng rất
khác nhau: màng tế bào hồng cầu chỉ có 40 receptor trong khi màng tế bào mỡ, tế bào gan
có tới 300.000. Khi insul in gắn vào receptor, nó sẽ hoạt hóa các tyrosin kinase trong tế
bào (người truyền tin thứ 2) và thúc đẩy các quá trình phosphoryl hóa gây ra sự chuyển vị
của các chất vận chuyển glucose (GLUT) về phía màng tế bào để nhập glucose vào trong
tế bào. Khi thiếu insulin, tế bào sẽ không sử dụng được glucose, glucose huyết sẽ tăng gọi
là bệnh đái tháo đường. Có 2 loại (typ) đái tháo đường. (Xin xem thêm bài “Thuốc hạ
glucose máu”).
- Đái tháo đường typ I, do tổn thương tế bào  của tụy, tụy không bài tiết đủ insul in nên
phải điều trị bù bằng insulin ngoại lai, gọi là bệnh đái tháo đường phụ thuộc vào insulin.
Bệnh thường gặp ở người trẻ, thể gầy.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Đái tháo đường typ II, do tổn thương tại receptor (giảm số lượng hoặc giảm tính cảm thụ
của receptor với insulin), insulin máu vẫn bình thường hoặc có khi còn tăng nên gọi là
bệnh đái tháo đường không phụ thuộc vào insulin. Bệnh thường gặp ở người trên 40 tuổi,
béo bệu.
2.1.3. áp dụng điều trị
- Bệnh đái tháo đường và các biến chứng của nó (xin xem thêm bài "Thuốc hạ glu cose
máu")
- Nôn, trẻ gầy yếu, kém ăn: dùng insulin với glucose
2.1.4. Các chế phẩm chính
Các chế phẩm thường có nguồn gốc từ bò, lợn hoặc bằng kỹ thuật tái tổ hợp DNA của
insulin người. Insulin bò mang tính kháng nguyên nhiều hơn lợn.
Các loại chế phẩm: xin xem bài “Thuốc hạ glucose máu”.
2.2. Glucagon
Do tế bào alpha của đảo Langerhans tiết ra, glucagon có tác dụng tăng glucose máu, tăng
acid lactic máu, tăng acid pyruvic máu, tăng acid béo tự do huyết tương.
Với liều cao, glucagon kích thích thượng thận bài tiết catecholamin.
Glucagon làm tăng sức c ... ường β2, thuốc ức chế tổng hợp
prostaglandin ) và prgesteron dễ có nguy cơ cho thai ( gây nam hóa và dị dạng sinh dục)
4.3.3. Thận trọng và chống chỉ định
- Có thai
- Tăng lipid máu. Progestin trong thuốc tránh thai hoặc dùng một mình có thể gây tăng
huyết áp trên một số bệnh nhân.
4.3.4. Các chế phẩm
Progesteron thiên nhiên ít dùng trong điều trị vì bị chuyển hóa nhanh. Các progestin tổng
hợp được chia làm 2 nhóm:
- Nhóm có 21 carbon có tác dụng chọn lọc cao và phổ hoạt tính giống với hormon nội
sinh. Thường được dùng phối hợp với estrogen trong điều trị thay thế hormon ở phụ nữ
sau mãn kinh.
- Nhóm dẫn xuất từ 19- nortestosteron (thế hệ 3), không có C 19, C20 và C 21 do có hoạt
tính progestin mạnh nhưng còn các tác dụng estrogen, androgen và chuyển hóa, tuy yế u
(liên quan đến tác dụng không mong muốn) và uống được.
Bảng 35.2: Một số chế phẩm thường dùng
Đường Thời gian Hoạt tính
dùng tác dụng Estrogen Androgen Chuyển
hóa
Progesteron và dx
- Progesteron
-Hydroxyprogesteron
 caproat
tb
tb
1 ngày
8- 14 ngày
-
-
-
-
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Medroxyprogesteron
 acetat
dx 19- Nortestosteron
- Desogestrel
- Norethynadrel
- Lynestrenol
- L- Norgestrel
tb
uống
uống
uống
uống
4 - 12 tuần
1- 3 ngày
1- 3 ngày
1- 3 ngày
1- 3 ngày
1- 3 ngày
-
-
+
+
-
+
-
-
+
+
-
-
-
+
+
Ghi chú: tb: tiêm bắp (-): không có hoạt tính
(+): có hoạt tính ( ): hoạt tính yếu
4.4. Thuốc kháng progestin
Mifepriston
Được dùng đầu tiên ở Pháp vào năm 1988
Mifepriston là dẫn xuất của 19 - norprogestin, gắn mạnh vào receptor của progesteron.
Nếu có mặt progestin, mifepriston tác dụng như một chất đối kháng tranh chấp tại
receptor, nếu tác dụng một mình thì mifepriston lại có tác dụng như progestin, nhưng yếu
(đồng vận một phần- partial agonist)
Dùng vào giai đoạn sớm của thai kỳ, mifepriston làm bong màng rụng do phong tỏa các
receptor progesteron của tử cung, dẫn đến bong túi mầm (blastocyst), làm giảm sản xuất
choriogonadotropin (CG). Chính những tác dụng này sẽ làm hoàng thể giảm tiết
progesteron, càng làm bong thêm màng rụng. Progesteron giảm làm tăng sản xuất
prostaglandin tại tử cung, gây co bóp tử cung và sẩy thai.
Mifepriston cùng được dùng để tránh thụ thai sau giao hợp do ngăn cản trứng làm tổ. Tác
dụng có thể còn hơn cả thuốc phối hợp estrogen proge stin liều cao.
Ngoài ra mifepriston còn được dùng để đẩy thai chết lưu trong tử cung, bệnh lạc màng
trong tử cung. Ung thư vú, u cơ trơn (leiomyomas)
Các thuốc loại này đã được dùng từ khoảng 1998 - 2000 và còn cần theo dõi lâm sàng.
Gây sẩy thai trong quý đầu bằng cho uống uống 400- 600 mg/ ngày 4 ngày; hoặc 800
mg/ ngày 2 ngày. Kết quả tới 85%. Nếu uống 1 liều 600 mg mifepriston, sau 48h cho
uống hoặc đặt âm đạo misoprostol (tương tự PGE 1), kết quả sẩy thai có thể tới 95%.
5. Thuốc tránh thai
5.1.Cơ sở sinh lý
Trong nửa đầu chu kỳ kinh nguyệt, dưới tác dụng của hormon giải phóng FSH (FSH - RH)
của vùng dưới đồi, tuyến yên bài tiết FSH, làm cho nang trứng trưởng thành, tiết foliculin
(oestrogen). Sau đó, vùng dưới đồi tiết hormon giải phóng LH (LH - RH), làm tuyến yên
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
bài tiết LH, đến ngày thứ 14, khi FSH/LH đạt được tỷ lệ thích hợp thì buồng trứng sẽ
phóng noãn. Nếu gặp tinh trùng, trứng sẽ thụ tinh và làm tổ.
5.2. Các loại thuốc chính
5.2.1. Thuốc tránh thai phối hợp
Phối hợp oestrogen và progesteron tổ ng hợp. Các loại thuốc này đều dùng estrogen là
ethinylestradiol. Những thuốc có chứa 50 g ethinyl estradiol đều được gọi là “chuẩn”
(“standard”) để phân biệt với loại “liều thấp” (“minidosage”) chỉ chứa 30 - 40 g ethinyl
estradiol. Hàm lượng và bản chất của progesteron phối hợp thì thay đổi theo từng loại,
phần lớn là 19 nortestosteron.
Ngoài ra còn phân biệt loại 1 pha (monophasic pills) là loại có hàm lượng hormon không
đổi trong suốt chu kỳ kinh, loại 2 và 3 pha (diphasic, triphasic pills) có hàm lượng
progesteron tăng dần trong khi hàm lượng estrogen không thay đổi hoặc hơi tăng vào giữa
chu kỳ kinh. Loại 2 hoặc 3 pha có tổng lượng progesteron thấp hơn loại 1 pha.
5.2.1.1. Cơ chế tác dụng
- Tác dụng trung ương: theo cơ chế điều hòa ngược chiều, estroge n ức chế bài tiết FSH-
RH và LH- RH, tuyến yên sẽ giảm tiết FSH và LH, do đó không đạt được nồng độ và tỷ lệ
thích hợp cho sự phóng noãn, các nang bào kém phát triển.
- Tác dụng ngoại biên: làm thay đổi dịch nhày của cổ tử cung, tinh trùng khó hoạt động,
đồng thời làm niêm mạc nội mạc tử cung kém phát triển, trứng không làm tổ được.
+ Tác dụng của estrogen với những liều từ 50 - 100 g cho từ ngày thứ 5 của chu lỳ kinh
là đủ để ức chế phóng noãn. Trên buồng trứng, làm ngừng phát triển nang trứng: trên nội
mạc tử cung, làm quá sản niêm mạc cho nên là nguyên nhân của rong kinh: trên tử cung,
làm tăng tiết các tuyến: trên âm đạo, làm dầy thành và tróc vẩy. Những thay đổi này làm
dễ nhiễm candida và trichomonas.
+ Tác dụng của progesteron: trên buồng trứng làm n gừng phát triển, giảm thể tích: trên
nội mạc tử cung, làm teo: tử cung mềm, cổ tử cung ít bài tiết, làm dịch tiết nhầy hơn, tinh
trùng khó chuyển động. Gây mọc lông, tăng cân.
Do những bất lợi của từng hormon, nên thường dùng phối hợp hai thứ cùng một lúc, hoặc
nối tiếp nhau, cả hai đều được giảm liều. Sự phối hợp đảm bảo cho tử cung, âm đạo ít thay
đổi so với bình thường.
Sau ngừng thuốc, chu kỳ bình thường trở lại tới 98% trường hợp.
5.2.1.2. Các tác dụng dược lý
Trên buồng trứng: ức chế chức phận của buồng trứng, nang trứng không phát triển và khi
dùng lâu, buồng trứng nhỏ dần.
Sau khi ngừng thuốc, khoảng 75% sẽ lại phóng noãn trong chu kỳ đầu và 97% trong chu
kỳ thứ 3, khoảng 2% vẫn giữ vô kinh sau vài năm.
Trên tử cung: sau thời gian dài dùng thuốc có t hể có quá sản tử cung và hình thành polyp.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Các thuốc có chứa “19 nor” progestin và ít estrogen sẽ làm teo tuyến nhiều hơn và thường
ít chảy máu.
Trên vú: thuốc chứa estrogen thường gây kích thích, nở vú.
Trên máu: đã xảy ra huyết khối tắc mạch. Có thể là d o tăng các yếu tố đông máu II, VII,
IX, X và làm giảm antithrombin III.
Nhiều người bị thiếu acid folic.
Trên chuyển hóa lipid : estrogen làm tăng triglycerid, tăng cholesterol este hóa và
cholesterol tự do, tăng phospholipid, tăng HDL. Còn LDL lại thường giảm.
Chuyển hóa đường: giống như người mang thai, giảm hấp thu đường qua tiêu hóa.
Progesteron làm tăng mức insulin cơ sở.
Da: làm tăng sắc tố da đôi khi tăng bã nhờn, trứng cá (do progestin). Tuy nhiên, vì
androgen của buồng trứng giảm nên nhiều người có giảm bã nhờn, trứng cá và phát triển
tóc.
5.2.1.3. Tác dụng không mong muốn
Loại nhẹ:
- Buồn nôn, đau vú, kinh nhiều, phù do estrogen trong thuốc. Thay thuốc có ít estrogen
hơn hoặc nhiều progesteron.
- Nhức đầu nhẹ, thoáng qua. Đôi khi có migren. Thay thuốc.
- Vô kinh đôi khi xảy ra, làm nhầm với có thai. Thay thuốc.
Loại trung bình:
Cần ngừng thuốc.
- Kinh nhiều: thay bằng loại 2 - 3 pha, lượng hormon ít hơn.
- Tăng cân
- Da sẫm màu: khoảng 5% sau một năm và 40% sau 8 năm dùng thuốc.
- Thiếu vitamin B càng làm tăng màu da. Phục hồi chậm khi ngừng thuốc.
- Trứng cá: với chế phẩm chứa nhiều androgen.
- Rậm lông: chế phẩm có 19 nortestosteron.
- Nhiễm khuẩn âm đạo: thường gặp và khó điều trị.
- Vô kinh: ít gặp, 95% phục hồi sau ngừng thuốc.
Loại nặng:
- Huyết khối tắc mạch, viêm tắc tĩnh mạch: khoảng 1/1000
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Nhồi máu cơ tim: dễ gặp ở người béo có tiền sử tiền sản giật tăng huyết áp, tăng lipid
máu, đái tháo đường, hút thuốc. Tai biến thường giảm đi ở những người dùng thuốc
không liên tục.
- Bệnh mạch não: dễ gặp ở người trên 35 tuổi với tỷ lệ 37 ca/ 100.000 người/ năm.
- Trầm cảm, đòi hỏi phải ngừng thuốc khoảng 6%.
- Ung thư: chưa có mối liên quan với dùng thuốc.
5.2.1.4. Chống chỉ định
Cao huyết áp, các bệnh về mạch máu (như viêm tắc mạch) viêm gan, ung thư vú- tử cung,
đái tháo đường, béo bệu, phụ nữ trên 40 tuổi (vì dễ có tai biến về mạch áu).
5.2.1.5. Tương tác thuốc
Làm giảm tác dụng chống thụ thai
- Các thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan, làm tăng giáng hóa oestrogen
và progesteron: Rifampicin, phenytoin, phenobarbital.
- Các thuốc làm thay đổi vi khuẩn đường ruột, tăng thải trừ oestrogen -progesteron qua
phân: ampicilin, neomycin, tetracyclin, penicilin, cloramphenicol, nitrofuratoin.
Làm tăng độc tính đối với gan của thuốc chống thụ thai
Các thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng, IMAO, troleandromycin
5.2.1.6. Chế phẩm
Có rất nhiều loại. Thí dụ:
- Marvelon 21: viên có Desogestrel 150 mcg + Ethinylestradiol 30 mcg.
Mỗi vỉ có 21 viên thuốc + 7 viên không thuốc
- Nordette: mỗi viên có Levonorgestrel 1 50 mcg + Ethinylestradiol 30 mcg.
- Rigevidon 21 + 7 và Rigevidon 21 + 7 “Fe” (sắt: Fe fumarat 25 mg): mỗi viên có
Levonnorgestrel 150 mcg + Ethinylestradiol 30 mcg.
- Tri- regol:
Hoạt chất 6 viên vàng 5 viên mơ chín 10 viên trắng
Levonorgestrel 0,05 mg 0,075 mg 0,125 mg
Ethinylestradiol 0,03 mg 0,04 mg 0,03 mg
Từ ngày thứ 5 sau kinh, viên vàng uống trước, sau đến viên màu mơ chín rồi viên trắng.
Nếu khoảng cách giữa hai viên trên 36 giờ thì không an toàn.
Thuốc thường đóng thành vỉ 21 viên có hoạt chất + 7 viên không có hoạt chất để uống
theo thứ tự, mỗi ngày uống 1 viên vào buổi chiều sau bữa ăn. Ngày bắt đầu thấy kinh, tính
là ngày thứ nhất, nếu vòng kinh là 28 ngày.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Nếu hôm trước quên, thì hôm sau uống bù. Nếu gián đoạn quá 36 giờ, tác dụng không
đảm bảo.
5.2.2. Thuốc tránh thai có progesteron đơn thuần
5.2.2.1 Cơ chế
Do chỉ có progesteron, nên tác dụng chủ yếu là ở ngoại biên: thay đổi dịch nhày cổ tử
cung và làm kém phát triển niêm mạc nội mạc tử cung. Hiệu quả tránh thai không bằng
thuốc phối hợp.
Hiệu lực chỉ có sau 15 ngày dùng thuốc, và chỉ đảm bảo nếu uống đều, không quên.
Thường để dùng cho phụ nữ có bệnh gan, tăng huyết áp, đã có viêm tắc mạch. Chậm kinh,
bệnh tâm thần.
5.2.2.2. Tai biến
- Do không có oestrogen nên không có tai biến tim mạch
- Rối loạn kinh nguyệt. Thường xảy ra trong năm đầu, là nguyên nhân gây bỏ thuốc. Dần
dần kinh nguyệt sẽ trở về bình thường sau 1 năm.
- Nhức đầu, chóng mặt, phù, tăng cân.
5.2.2.3. Chống chỉ định
Do thuốc có tác dụng làm khô niêm mạc dịch âm đạo, cho nên không dùng cho phụ nữ
dưới 40 tuổi.
5.2.2.4. Chế phẩm và cách dùng
Tất cả đều là loại norsteroid
Loại liều cao:
Dùng không liên tục, uống từ ngày thứ 5 đến ngày thứ 25 của chu kỳ, được dùng cho
những phụ nữ có tai biến mạch, hoặc phụ nữ trên 50 tuổi, tai b iến về mạch thường cao.
- Không dùng cho người có cao huyết áp, đái tháo đường hoặc có lipid máu cao.
- Các chế phẩm: Lynesterol, Orgametrin viên 5 mg, uống 2 viên/ ngày.
Loại liều thấp
Dùng liên tục hàng ngày, ngay cả khi thấy kinh. Chỉ định cho những ngư ời không dùng
được oestrogen, hoặc có chống chỉ định với thuốc tránh thai loại phối hợp.
Các chế phẩm
. Norgesstrel (Microval) viên 0,03 mg. Uống 1 viên/ ngày
. Lynestrenol (Exluton) viên 0,5 mg. Ngày đầu thấy kinh bắt đầu uống, uống liên tục 28
ngày.
Các thuốc khác
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Các polyme tổng hợp, các vi nang silastic có mang thuốc chống thụ thai được cấy, ghép
vào cơ thể, có thể giải phóng một lượng thuốc ổn định vào máu suốt trong 6 tháng.
- Các loại kem và thuốc sủi bọt có tác dụng tại chỗ, dùng bôi vào các màng ngăn hoặc
bơm vào âm đạo trước khi giao hợp để diệt tinh trùng.
- Ortho- crem; có acid ricinoleic, acid boric và lauryl natri sulfat.
- Nonoxynol- 9: chứa nonylphenoxy- polytoxyetanol.
Thuốc tránh thai dùng cho nam giới
Thuốc ức chế sản xuất tinh trùng: t uy có nhiều hướng nghiên cứu, nhưng cho tới nay chưa
có một thuốc nào có hiệu quả và an toàn.
5.2.3. Thuốc tránh thai sau giao hợp. Còn gọi là viên tránh thai khẩn cấp
Dùng thuốc phối hợp hoặc một mình estrogen trong vòng 72 giờ có hiệu quả tới 99%.
Ethinyl estradiol 2,5 mg 2 lần/ ngày 5 ngày; Diethylstilbestrol 50 mg/ ngày 5 ngày:
Norgestrel 0,5 mg ethinyl estradiol 0,05 mg 2 viên 2 lần/ 2 giờ.
Thuốc có thể tác dụng theo nhiều cơ chế: ức chế hoặc làm chậm phóng noãn; làm nội mạc
tử cung không tiếp nhận được trứng; sản xuất dịch nhầy cổ tử cung, làm giảm sự xâm
nhập của tinh trùng; cản trở sự di chuyển của tinh trùng, trứng trong vòi tử cung.
Tác dụng phụ 40% buồn nôn và nôn (dùng kèm thuốc chống nôn) nhức đầu, chóngmặt,
căng vú, đau bụng, chuột rút . Vì phải dùng liều cao nên có nhiều tác dụng phụ, tránh sử
dụng rộng rãi (FDA của Mỹ không cho dùng).
. Postinor (thuốc được dùng ở Việt nam). Mỗi viên chứa Levononorgestrel (progesteron)
0,75 mg. Dùng cho phụ nữ giao hợp không có kế hoạch. Nếu có giao hợ p thường xuyên,
nên dùng loại thuốc phối hợp.
Liều dùng: uống 1 viên trong vòng 1 giờ sau giao hợp. Nếu có giao hợp lại, uống thêm 1
viên sau viên đầu 8 giờ. Nói chung, hàng tháng uống không quá 4 viên.
Chống chỉ định: đang có thai hoặc nghi ngờ có thai, chảy máu âm đạo chưa rõ nguyên
nhân, bệnh gan- thận, có tiền sử carxinom vú, buồng trứng hoặc tử cung.
Lợi ích không liên quan đến tác dụng tránh thai
Sau hàng chục năm dùng thuốc tránh thai phối hợp, ngoài hiệu quả tránh thai cao (tới 98 -
99%), người ta còn nhận thấy 1 số lợi ích sau của thuốc:
- Làm giảm nguy cơ u nang buồng trứng, ung thư buồng trứng và nội mạc tử cung sau 6
tháng dùng thuốc. Sau 2 năm dùng thuốc tỷ lệ mới mắc giảm tới 50%.
- Làm giảm u lành tính tuyến vú.
- Làm giảm các bệnh viêm nhiễm vùng hố chậu.
- Điều hòa được kinh nguyệt, làm giảm mất máu khi thấy kinh, do đó giảm được tỷ lệ
thiếu máu thiếu sắt.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Giảm được tỷ lệ loét tiêu hóa, viêm khớp dạng thấp, cải thiện được trứng cá, rậm lông.
câu hỏi tự lượng giá
1. Trình bày tác dụng sinh lý của T3- T4 và áp dụng điều trị.
2. Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc kháng giáp trạng tổng
hợp.
3. Trình bày tác dụng và cơ chế tác dụng của insulin
4. Phân tích các tác dụng sinh lý, tai biến, cách theo dõi và đề phòng tai biến của
glucocorticoid.
5. Phân tích và so sánh tác dụng chống viêm của steroid (glucocorticoid) và thuốc
chống viêm không phải steroid.
6. Trình bày cơ chế tác dụng chống dị ứng và ức chế miễn dịch của glucocorticoid.
7. Giải thích về các chỉ định và chống chỉ định của glucocortico id.
8. Trình bày về những điểm cần chú ý khi dùng glucocorticoid.
9. Trình bày chỉ định và chống chỉ định của testosteron.
10.Dựa vào tác dụng sinh lý của estrogen, phân tích chỉ định và chống chỉ định của
estrogen.
11. Phân tích cơ chế tác dụng và áp dụng lâm sàng của thuốc kháng estrogen clomifen
và tamoxifen.
12.Dựa vào tác dụng sinh lý, phân tích chỉ định và chống chỉ định của progesteron.
13. Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng lâm sàng của thuốc kháng progesteron:
mifepriston.
14. Trình bày cơ chế tác dụng của thuốc tránh t hai phối hợp. Các loại thuốc phốihợp?
15. Phân tích cơ chế tác dụng, ưu nhược điểm của thuốc tránh thai có progesteron đơn
thuần.