Giáo trình Dược lý học - Bài 30: Thuốc tác dụng trên quá trình đông máu và tiêu Fibrin

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Bài 30: Thuốc tác dụng trên quá trình đông máu
 và tiêu fibrin
Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:
1. Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của vitamin K.
2. So sánh được cơ chế tác dụng, động học và áp dụng điều tr ị của dẫn xuất
coumarin và heparin.
3. Phân tích được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc làm tiêu fibrin và
chống tiêu fibrin.
1. Thuốc tác dụng lên quá trình đông máu
1.1. Cơ chế đông máu
Đông máu là một quá trình máu chuyển từ thể lỏng thành th ể đặc do chuyển fibrinogen
thành fibrin không hòa tan và các sợi fibrin này bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam
giữ các thành phần của máu làm máu đông lại.
Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông, nhưng
các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi mạch máu bị tổn thương sẽ
hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây truyền làm cho máu đông lại.
Quá trình đông máu xảy ra qua 3 giai đoạn :
- Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1)
- Giai đoạn tạo thành thrombin (2)
- Giai đoạn tạo thành fibrin (3)
Promthrombinase (1)
 Prothrombin Thrombin (2)
Fibrinogen Fibrin (3)
và cục máu đông
1.1.1.Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase
Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất th ông qua hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh tạo ra
phức hợp prothrombinase.
* Cơ chế ngoại sinh:
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương. Mô ở vị trí tổn thương giải
phóng ra yếu tố III (thromboplastin mô) và phospholipid. Yếu tố III, IV (calci) cùng yếu
tố VII, và phosphlipid mô hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X hoạt hóa cùng với yếu V,
phospholipid mô và ion calci tạo thành phức hợp prothrombinase.
* Cơ chế nội sinh :
Đồng thời khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu
làm giải phóng phospho lipid. Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI hoạt hóa yếu tố
IX. Yếu tố IX cùng với yếu tố VIII hoạt hóa, phospho lipid tiểu cầu và Ca +2 hoạt hóa yếu
tố X. Yếu tố X, yếu tố V, cùng với phospho lipid tiểu cầu và Ca +2 tạo nên phức hợp
prothrombinase.
1.1.2. Giai đoạn tạo thành thrombin
Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với ion calci xúc tác cho
phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin
1.1.3. Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông
Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan.
Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới
fibrin bền vững giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại.
1.2. Thuốc làm đông máu
1.2.1. Thuốc làm đông máu toàn thân
1.2.1.1. VitaminK (K: Koagulation - đông máu)
+ Có 3 nguồn cung cấp vitamin K :
- Vitamin K1 (phytonadion, phulloquinon) có nguồn gốc thực vật.
- Vitamin K2 (menaquinon) do vi khuẩn gram âm đường ruột tổng hợp.
- Vitamin K3 (menadion) có nguồn gốc tổng hợp.
+ Vitamin K tan trong lipid, nhưng riêng vitamin K 3 ở dạng muối natribisulfit hoặc muối
tetra natri tan trong nước vào cơ thể bị chuyển hóa thành vitamin K 3.
* Vai trò sinh lý :
+ Vitamin K giúp cho gan tổng hợp các yếu tố đông máu như prothrombin (II), VII, IX và
X.
- Cơ chế : Bình thường, các yếu tố II, VII, IX và X ở dạng tiền chất. Khi có mặt vitamin K
với vai trò cofactor cần thiết cho enzym ở microsom gan xúc tác chuyển các tiền chất
thành các chất có hoạt tính bởi sự chuyển acid glutamic gần acid amin cuối cùng của các
tiền chất thành  - carboxyglutamyl. Chất này cũng có mặt trong protein được bài tiết từ
cốt bào và có vai trò trong sự tạo xương.
* Dấu hiệu của sự thiếu hụt :
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Nhu cầu hàng ngày khoảng 1g/kg. Khi thiếu hụt sẽ xuất hiện bầm máu dưới da, chảy
máu đường tiêu hóa, răng miệng, đái ra máu, chảy máu trong sọ.
* Dược động học :
Vitamin K tan trong dầu, khi hấp thu cần có mặt của acid mật. Loại tan trong dầu thông
qua hệ bạch huyết vào máu, còn dạ ng tan trong nước hấp thu đi trực tiếp vào máu.Vitamin
K1 được hấp thu nhờ vận chuyển tích cực còn K 2, K3 được hấp thu nhờ khuyếch tán thụ
động.
Sau hấp thu vitamin K1 tập trung nhiều ở gan và bị chuyển hóa nhanh thành chất có cực
thải ra ngoài theo phân và nước tiểu.
* Độc tính :
Mặc dù có phạm vi điều trị rộng, nhưng có thể gặp thiếu máu tan máu và chết do vàng da
tan máu ở trẻ dưới 30 tháng tuổi dùng vitamin K 3.
Vitamin K3 còn gây kích ứng da, đường hô hấp, gây đái albumin, gây nôn và có thể gây
tan máu ở người thiếu G6PD.
* Chỉ định và liều dùng :
Vitamin K có thể uống hoặc tiêm bắp, dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch (dạng tan trong nước)
với liều 100 - 200mg/ngày cho những bệnh nhân :
- Thiếu vitamin K do nguyên nhân khác nhau.
- Chuẩn bị phẫu thuật (đề phòng chảy máu trong và sau phẫu thuật ). Những trường hợp
này phải dùng thuốc trước 2 -3 ngày.
- Giảm prothrombin máu
- Ngộ độc dẫn xuất coumarin.
1.2.1.2. Calci clorid:
Ca+2 cần để hoạt hóa các yếu tố VIII, IX và X để chuyển prothrombin sang thrombin .
Liều trung bình: uống 2- 4g mỗi ngày, dùng cách quãng từng thời kỳ 3 - 4 ngày, rồi nghỉ.
Tiêm tĩnh mạch cho những trường hợp chảy máu: 20ml dung dịch 5%. Thuốc tiêm ra
ngoài tĩnh mạch sẽ gây loét. Tuyệt đối cấm tiêm bắp thịt.
1.2.1.3. Coagulen
Là tinh chất máu toàn phần, đặc biệt có tinh chất của tiểu cầu. Dùng trong ngoại khoa ở
người bệnh ưa chảy máu và trong những trạng thái chảy máu (ban chảy máu, đi ngoài ra
máu v.v...).
Uống 1-5 ống mỗi ngày (ống 20ml).
Hemocoagulen: ống tiêm 5ml. Trường hợp nặng, có thể tiêm tới 4 ống mỗi ngày.
1.2.1.4. Carbazochrom (Adrenoxyl):
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch, nên làm giảm thời gian chảy
máu. Tác dụng sau khi tiêm 6 -24 giờ (tiêm bắp 1,5 - 4,5 mg mỗi ngày hoặc uống 10 -30
mg mỗi ngày).
Chữa chảy máu do giòn mao mạch hoặc phòng chảy máu sau phẫu thuật tạo hình, tai mũi
họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt.
1.2.1.5. Ethamsylat và dobesilat calci:
Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch. Dùng phòng chảy máu cấp
trong phẫu thuật tạo hình, tai mũi h ọng, cắt bỏ tuyến tiền liệt, rong kinh.
Mỗi ngày tiêm bắp 250-500mg hoặc uống 750-1500mg.
1.2.1.6. Vitamin P (flavonoid, rutosid rutin và dẫn xuất):
Rutosid và dẫn xuất nguồn gốc thực vật có hoạt tính vitamin P đều giảm tính thấm thành
mạch và làm tăng sức kháng mao mạch do ức chế sự tự oxy hóa của adrenalin, và ức chế
COMT ở gan, do đó kéo dài tác dụng của hormon này.. Hoạt tính vitamin P biểu hiện rõ
trên sự tổng hợp mucopolysacharid và glycoprotein của mô liên kết. Uống 20 -40mg mỗi
ngày, chữa giòn mao mạch và tăng tính đàn hồi mạch máu, có tác dụng sau khi uống 6
giờ.
1.2.2. Thuốc làm đông máu tại chỗ
1.2.2.1. Enzym làm đông máu
* Thrombokinase (prothrombinase): là tinh chất của phủ tạng người và động vật, thường
lấy ở não và phổi. Tinh chất này chứa th rombokinase và cả những yếu tố đông máu khác.
Tác dụng không chắc chắn bằng thrombin. Dùng khi chảy máu ít, tại chỗ, thường xuyên
(chảy máu cam, răng miệng) và cả trong trường hợp chảy máu nhiều (phối hợp với băng
chặt).
* Thrombin: Chuyển fibrinogen thành fibrin đơn phân, rồi thành fibrin polymer không tan
trong huyết tương.
Chỉ dùng tại chỗ, tuyệt đối không tiêm tĩnh mạch (vì máu đang chảy sẽ gây đông máu
nguy hiểm).
Uống để chữa chảy máu dạ dày.
1.2.2.2. Những loại khác
- Các keo cao phân tử giúp tăng nhanh đông máu : Pectin, albumin v.v...
- Gelatin, fibrin dạng xốp tăng diện tiếp xúc, qua đó hủy tiểu cầu nhiều hơn, máu đông
nhanh hơn.
- Muối kim loại nặng: Làm biến chất albumin, làm kết tủa fibrinogen và các protein khác
của máu. Hay dùng dung dịch FeCl3 10% bôi tại chỗ hoặc tẩm bông FeCl 3 đắp lên vết
thương.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
- Thuốc làm săn: Làm co mao mạch nhỏ, nên chống đông. Thường dùng tanin, muối Al,
Pb, Zn hoặc KMnO4 pha loãng.
1.3. Thuốc chống đông máu
1.3.1. Thuốc dùng ở phòng thí nghiệm và ngoài cơ thể
- Để giảm vỡ tiểu cầu, ống nghiệm phải tráng parafin, colodion, phim silicon. ống
nghiệm bằng pyrex làm máu đông chậm hơn là khi dùng loại bình thường.
- Dùng natri oxalat, natri fluorid để ngăn tác động của Ca +2.
- Natri citrat tạo phức hợp với Ca +2; kết hợp với fibrinogen và các yếu tố II, VII, IX, X nên
làm chậm đông máu. Máu dự trữ để truyền cho người bệnh thường có natri citrat (3 -4,0
gam/0,5l máu), vào cơ thể, nồng độ đó bị pha loãng, không có tai biến chảy máu in vivo.
Nếu truyền nhiều, cần chú ý đến độc tính của natri citrat.
- Chất càng cua (chelating agents) như dinatri tetracemat (muối natri của acid etylen
diamin tetracetic, EDTA, Complexon III, Sequestren) có tác dụng gắp Ca +2.
1.3.2. Thuốc dùng ở lâm sàng
Trong thực tế hay dùng ba loại :
- ức chế sự tổng hợp của các yếu tố đông máu ở gan (yếu tố II, VII, IX, X): Loại này chỉ
tác dụng in vivo: dẫn xuất coumarin và indandion.
- ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu : Loại này tác dụng cả in vivo và in vitro:
heparin.
- Chống kết dính tiểu cầu: aspi rin, dipyridamol, ticlopidin, clopidogel.
1.3.2.1. Thuốc chống đông đường uống : Dẫn xuất của coumarin và indandion:
Là thuốc tổng hợp, độc bảng B.
- Dẫn xuất 4-hydroxycoumarin có: warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol,
dicoumarol, coumetarol, tromexan.
- Dẫn xuất indadion có : phenylindadion, clophenindion.
* Cơ chế tác dụng :
Do dẫn xuất coumarin và indandion có cấu trúc gần giống vitamin K, nên ức chế cạnh
tranh enzym epoxid-reductase làm cản trở sự khử vitamin K -epoxid thành vitamin K cần
thiết cho sự carboxyl hóa các tiền yếu tố đông máu dưới sự xúc của carboxylase thành
các yếu tố đông máu II, VII, IX và X.Vì thế các thuốc nhóm này còn được gọi là thuốc
kháng vitamin K.
* Dược động học :
Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, nhưng xuất hiện tác dụng sau khi uống 24-36 giờ. Các
thuốc gắn vào protein tỷ lệ rất cao, tromexan 90%, warfarin 97%, phenprocoumon 99%.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Nhiều dẫn xuất của coumarin chuyển hóa qua hệ enzym oxy hóa ở microsom gan như :
dicoumarol, warfarin, tromexan...
Chất chuyển hóa thải trừ qua nước tiểu và mật - nhiều thuốc có chu kỳ gan ruột. Thuốc có
thể đi qua rau thai, qua sữa. Nồng độ thuốc trong rau thai và trẻ em bú mẹ cao có thể gây
xuất huyết cho thai nhi và trẻ bú mẹ. Nếu uống thuốc vào 3 tháng đầu thai kỳ có thể gây
cho trẻ sơ sinh một số dị thường ở mũi, mắt, xương.
* Độc tính :
- Dùng liều cao, kéo dài gây rối loạn thẩm phân mao mạch, xuất huyết, rất nguy hiểm ở
bệnh nhân loét dạ dày tá tràng, chấn thương, cao huyết áp.
- Dị ứng, rụng tóc, viêm gan, thận, tăng bạch cầu ưa acid, nhưng lại giảm hoặc mất bạch
cầu hạt.
- Nước tiểu đỏ màu da cam.
* Khi phối hợp dẫn xuất coumarin và indandion với một số thuốc có thể xẩy ra tương tác
dẫn đến thay đổi dược động học hoặc tác dụng .
- Thuốc làm thay đổi dược động học của coumarin và indandion :
+ Giảm hấp thu coumarin qua ống tiêu hóa:
Thuốc làm tăng pH dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic, dầu parafin, than
hoạt, cholestyramin (tạo phức với couramin).
+ Thuốc đẩy coumarin ra khỏi protein - huyết tương :
Clofibrat, phenylbutazon, sulfamid, tolbutamid, salicylat, acid ethacrynic
+ Thuốc ức chế chuyển hóa coumarin ở microsom gan:
Allopurinol, chloramphenicol, cimetidin, diazepam, metronidazol, phenylbutazon,
sulfinpyrazon, thuốc chống trầm cảm loại ba vòng.
+ Thuốc cảm ứng enzym ở micros om gan làm tăng chuyển hóa coumarin: barbiturat,
rifampicin
* áp dụng điều trị :
- Chỉ định :
+ Phòng hoặc chữa bệnh tắc nghẽn mạch như: viêm tĩnh mạch, tắc mạch phổi, nhồi máu
cơ tim.
+ Diệt chuột : warfarin.
- Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, cho con bú; cao huyết áp, viêm tụy cấp; loét dạ dày - tá
tràng tiến triển; tai biến mạch máu não và tạng chảy máu.
- Liều lượng - cách dùng :
+ Tác dụng chống đông phụ thuộc vào từng cá thể.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
+ Trong quá trình điều trị bằng dẫn xuất coumarin hoặc indandion phải giảm l iều dần và
cần theo dõi thời gian Quick, thời gian Howell để chỉnh liều nhằm duy trì tỷ lệ
prothrombin khoảng 20% so với bình thường. Sau khi dùng 36 -48 giờ làm xét nghiệm để
đánh giá tác dụng, chọn liều duy trì phù hợp. Giai đoạn điều trị duy trì cứ sau 2 tuần cho
xét nghiệm 1 lần.
+ Tác dụng chống đông của thuốc là gián tiếp, liên quan đến sự tổng hợp các yếu tố đông
máu ở gan nên xuất hiện tác dụng chậm và chỉ tác dụng trong cơ thể, không có tác dụng
trong ống nghiệm. Muốn đạt hiệu quả chống đông cần ph ải có thời gian.
+ Cần theo dõi những triệu chứng chảy máu nhỏ chứng tỏ quá liều : Chảy máu cam, chảy
máu lợi, chảy máu trĩ, nước tiểu có vết máu, tụ máu ở da v.v...
+ Khi quá liều hoặc ngộ độc dẫn xuất coumarin hoặc indandion dùng vitamin K để điều
trị.
+ Dựa vào thời gian xuất hiện tác dụng, cường độ tác dụng các thuốc để chọn thời gian
dùng thuốc phù hợp. Hiện nay có 3 nhóm chính :
Liều duy trì các thuốc đối kháng vitamin K được tập hợp trong bảng 30.1.
Bảng 30.1: Liều duy trì của các d ẫn xuất coumarin và indandion
Tên thuốc Biệt dược Thời gian bán
thải (giờ)
Liều duy trì
(mg/ngày)
Acenocumarol Sintrom, 24 1-8
Dicumarol 24-96 50-100
Phenindion Pindione 5-10 50-150
Ethylbiscoumacetat Tromexan 1-2 450 - 600
Warfarin Coumadin 36 3-9
1.3.2.2. Heparin
Thuốc độc bảng B, vừa có tác dụng trong cơ thể và ngoài cơ thể.
* Nguồn gốc:
Heparin lúc đầu tìm thấy năm 1916 bởi McLean và có nhiều ở gan nên đặt tên heparin.
Ngoài gan ra, heparin còn được tìm thấy ở thận, phổi, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột.
Hiện nay heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn hoặc phổi trâu, bò hoặc bán tổng
hợp.
* Cấu trúc :
Heparin không phải đơn chất. Là một anion mucopolysacharid hoặc glycosaminoglycan.
Trong cấu trúc có nhóm sulfat và carboxylic. Nhóm sulfat cần thiết cho sự gắn
antithrombin với thrombin. Tỷ lệ lưu huỳnh trong phân tử heparin chiếm 13,6%.
* Tính chất :
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
+ Là acid nội sinh mạnh nhất, có độ ion hóa mạnh, rất tan trong nước và tích điện âm ở
pH sinh lý.
+ Vững bền ở pH trên 6,5. Đun sôi trong 20 phút ở nhiệt độ 120oC vẫn còn tác dụng.
Nhưng uống bị phân hủy ở đường tiêu hóa mất hoạt tính.
+ Trọng lượng phân tử khác nhau dao động từ 2 -20 kDa nhưng tác dụng sinh học giống
nhau. Khi heparin có trọng lượng phân tử từ 2 -7 kDa gọi là heparin trọng lượng ph ân tử
thấp.
* Tác dụng :
- Chống đông máu.
- Chống đông vón tiểu cầu do kích thích tổng hợp và bài tiết yếu tố hoạt hoá plasmin tổ
chức (t-PA).
- Hạ lipoprotein máu đặc biệt là triglycerid do giải phóng lipase giúp thuỷ phân
triglycerid thành acid béo và g lycerol. Tác dụng này xuất hiện ở những liều thấp hơn liều
có tác dụng chống đông máu. Có hiện tượng tăng lipoprotein hội ứng (rebound) khi ngừng
heparin.
- Tăng tác dụng của các yếu tố phát triển nguyên bào sợi có tính acid hoặc base (aFGF và
bFGF) làm tăng sự phân bào tế bào nội mô mao mạch, tế bào cơ trơn, tế bào trung mô gây
ra sự tân tạo mạch.
* Cơ chế ch ... Protamin sulfat là protein kiềm trọng lượng phân tử thấp, thải trừ nhanh hơn heparin
nhưng có khả năng phân ly phức hợp antithrombin III -heaprin và kết hợp với heparin làm
mất tác dụng chống đông.
Một mg protamin sulfat trung hòa được 100 đơn vị heparin.
* Hiện có heparin trọng lượng phân tử thấp, nhưng có tác dụng sinh học chỉ định, chống
chỉ định và tai biến gần giống heparin nguồn gốc tự nhiên. Tuy nhiên, có tác dụng đối
kháng yếu tố X hoạt hóa mạnh và thời gian tác dụng dài hơn heparin thông thường. Do
vậy, chỉ cần tiêm dưới da một lần/ngày. Một số heparin trọng lượng phân tử thấp đang
được sử dụng tóm tắt trong bảng 30.2.
Bảng 30.2: Chế phẩm và liều lượng một số heparin trọng lượng phân tử thấp
 Tên gốc Biệt dược Hàm lượng Liều dùng/ngày
Certoparin Alphaparin 3000 đơn vị/0,3ml 3000 đơn vị
Dalteparin Fragmin 12500, 25000đơn vị /ml 2500 đơn vị
Enoxaparin Clexan 100mg/ml 20 mg(2000 đơn vị)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Reviparin Clivarin 1432 đơn vị/ 0,25ml 1432 đơn vị
Tinzaparin Innohep 10000 đơn vị /ml 3500 đơn vị
1.3.2.3. Heparinoid tổng hợp:
Là polysacharid bị ester hóa bởi acid sulfuric, có công thứ c hóa học gần giống heparin, cơ
chế tác dụng giống heparin nhưng tác dụng chống đông yếu hơn.
- Partiol tác dụng kém heparin 7 lần.
- Trebuton tác dụng yếu hơn heparin 3 -4 lần.
1.3.2.4. Hirudin
Là đa peptid có 65 acid amin, trọng lượng phân tử 7000 - 9000 được chứa trong tuyến đơn
bào ở trong thực quản của đỉa, vắt, có tác dụng chống đông máu do ngăn cản tác dụng của
thrombin thông qua sự tạo phức với thrombin làm cho fibrinogen không chuyển thành
fibrin.
Thrombin
 (-)
 Hirudin
Fibrinogen Fibrin
Dùng Hirudin trong chẩn đoán xác định hoạt tính của các yếu tố đông máu như thrombin
(Hirudin-toleranz-test; Hirudin test). Hiện chưa được dùng điều trị vì số lượng tách chiết
còn hạn chế.
Trong tương lai nhờ kỹ thuật gen có thể sản xuất được hiru din để sử dụng trong điều trị,
chống huyết khối.
1.4. Thuốc chống kết dính tiểu cầu
Tiểu cầu là những tế bào không nhân, hình đĩa, tích điện âm mạnh. Trên bề mặt màng tiểu
cầu có chứa các yếu tố đông máu I, V, VII. Có các fibrinogen receptor (Gp IIb/IIIa) và
đặc tính kết dính và kết tụ nên khi thành mạch bị tổn thương các tiểu cầu dính vào nơi bị
tổn thương và dính vào nhau thành từng lớp tạo ra nút trắng tiểu cầu còn gọi là đinh cầm
máu Hayem. Trong quá trình kết dính, tiểu cầu còn giải phóng ra phospholip id giúp thúc
đẩy quá trình tạo ra phức hợp prothrombinase.
Sự kết dính tiểu cầu là yếu tố tạo ra mảng xơ vữa động mạnh và gây nên tắc mạch.
Hiện có một số thuốc chống kết dính tiểu cầu được sử dụng trong lâm sàng để phòng và
điều trị huyết khối như: thuốc chống viêm phi steroid (aspirin), dipyridamol, ticlopidin,
clopidogrel và thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa.
1.4.1. Aspirin (acid acetylsalicylic)
Ngoài tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm, aspirin còn có tác dụng chống đông vón
tiểu cầu.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
- Cơ chế : xin xem bài “Thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm”.
- Dùng liều thấp duy nhất 10mg/kg cân nặng, cách quãng 48 giờ, aspirin ức chế 90%
cyclooxygenase của tiểu cầu, rất ít ảnh hưởng đến cyclooxygenase của nội mô mao mạch
nên ảnh hưởng không đáng kể sự tổng hợp củ a prostacyclin I2. Do vậy, tác dụng chống
kết dính tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu ở liều này là tối đa. Dùng liều cao aspirin
không chỉ ức chế COX ở tiểu cầu mà còn ức chế COX ở nội mô mao mạch nên hiệu quả
chống kết dính tiểu cầu không cao.
- Ngoài ức chế COX ở tiểu cầu, aspirin còn làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế sự giải
phóng ADP và phospholipid nên giảm sự kết dính tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu.
- Chỉ định: dùng aspirin trong phòng và điều trị huyết khối động - tĩnh mạch với liều duy
trì 75 mg/ngày..
- Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn (xin xem bài thuốc hạ sốt, giảm đau và
chống viêm).
- Hết sức thận trọng khi phối hợp aspirin với thuốc chống kết dính tiểu cầu khác và thuốc
chống đông máu như heparin, dẫn xuất coumarin.
1.4.2. Dipyridamol (Persantone, Peridamol)
Vừa có tác dụng giãn mạch vành, vừa có tác dụng chống đông vón tiểu cầu do :
+ ức chế sự nhập adenosin vào tiểu cầu và ức chế adenosin desaminase làm tăng adenosin
trong máu. Adenosin tác động lên A 2-receptor làm giảm sự đông vón tiểu cầu.
+ ức chế phosphodiesterase làm tăng AMP v trong tiểu cầu.
- Chỉ định: thuốc được phối hợp với warfarin trong phòng huyết khối ở bệnh nhân thay
van tim nhân tạo.
1.4.3. Ticlopidin (Ticlid)
- Do ticlopidin tương tác với glycoprtein IIb/III a receptor của fibrinogen làm ức chế sự
gắn fibrinogen vào tiểu cầu hoạt hóa, ngăn cản sự kết dính tiểu cầu.
Ngoài ra, thuốc còn làm tăng prostaglandin D 2 và E2 góp phần chống đông vón tiểu cầu và
tăng thời gian chảy máu.
- Thuốc được dùng để phòng huyết k hối ở bệnh nhân bị bệnh tổn thương mạch não hoặc
mạch vành với liều 500mg/ngày. Không dùng thuốc cho trẻ em. Khi dùng có thể gặp một
số tác dụng không mong muốn: chảy máu, buồn nôn, ỉa chảy, giảm bạch cầu trung tính.
1.4.4. Clopidogrel (Plavix)
- Thuốc có tác dụng chống đông vón tiểu cầu do:
+ ức chế chọn lọc thụ thể ADP của tiểu cầu.
+ Ngăn cản sự hoạt hóa glycoprotein IIb/IIIa của fibrinogen trên tiểu cầu, làm giảm sự
gắn fibrinogen vào tiểu cầu.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
- Uống liều duy nhất 75mg/ngày để phòng đông vón tiểu cầu.
1.4.5. Các chất ức chế glycoprotein IIb/IIIa receptor:
Glycoprotein IIb/IIIa có vai trò làm tăng sự gắn của fibrinogen vào receptor trên tiểu cầu.
Một số thuốc gắn vào glycoprotein IIb/IIIa receptor ngăn cản sự gắn của fibrinogen vào
tiểu cầu có tác dụng chống đông vón tiểu cầu.
+ Abcimab (Reopro): là một kháng thể đơn dòng, khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 250
mcg/kg, sau đó truyền tĩnh mạch 125 nanogam/kg/phút (tối đa 10mcg/phút).
+ Eptifibatid (Integrilin): là peptid tổng hợp, khởi đầu tiêm tĩnh mạc h 180 mcg/kg, sau đó
truyền tĩnh mạch 2 mcg/kg/phút liên tục trong 72 -96 giờ.
+ Tirofiban (Aggrastat): khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 400 nanogam/kg/phút trong 30
phút, sau đó truyền tĩnh mạch 100 mcg/kg/phút trong ít nhất 48 giờ.
2. Thuốc tiêu fibrin
Cục máu đông có thể tan trở lại nhờ quá trình tiêu fibrin. Đó là quá trình ngược với đông
máu. Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không hoạt
tính gọi là plasminogen. Trong điều kiện nhất định, các chất hoạt hóa (kinase, act ivator)
được giải phóng ra khỏi tổ chức, hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin. Plasmin vừa
tạo thành giúp fibrin trở thành chất phân huỷ tan được.
2.1. Urokinase ( Abbokinase)
Là endopeptidase, gồm 2 chuỗi đa peptid chứa 411 acid amin, trọng lượng phân tử
53000, được phân lập từ nước tiểu người (URO = urine = nước tiểu) hoặc từ nuôi cấy tế
bào phôi thận người.
Urokinase xúc tác cho phản ứng cắt liên kết peptid của plasminogen (plasminogen có 791
acid amin) tạo thành lys-plasminogen và chuyển thành plasmi n. Lysin cuối cùng của
plasmin là vị trí gắn có ái lực cao với fibrin giúp cho sự thuỷ phân fibrin.
UK bị chuyển hóa ở gan và có thời gian bán thải 15 -20 phút. Thuốc chỉ được tiêm tĩnh
mạch, khởi đầu 1.000 - 4.500 đơn vị/kg thể trọng, sau đó duy trì 4.400 đơn vị/giờ. Thuốc
hầu như không có tính kháng nguyên, không bị trung hòa bởi kháng thể, nhưng có thể gây
sốt.
2.2. Streptokinase ( SK, Streptase)
Gồm một chuỗi đapeptid, phân tử lượng 48000, được phân lập từ liên cầu tan máu nhóm
A.
Streptokinase kết hợp với plasminogen theo tỷ lệ đồng phân tử (equimolar) tạo thành phức
hợp SK-plasminogen. Phức hợp này cắt liên kết arginin -valin ở vị trí 560 của plasminogen
chuyển thành SK-plasmin có hoạt tính tiêu fibrin.
Ngoài tiêu fibrin, streptokinase còn xúc tác cho ph ản ứng thuỷ phân nucleoprotein thành
các base purin tự do và pyrimidin nucleotid, do vậy làm loãng các dịch đông đặc như mủ.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Sau khi tiêm tĩnh mạch với liều thấp thời gian bán thải khoảng 18 phút, nhưng khi tiêm
liều cao hoặc liều thấp kéo dài thì thời gia n bán thải đạt 83 phút vì hết hiện tượng kết hợp
kháng thể kháng streptokinase do đã bão hòa. Thuốc bị chuyển hóa và thải trừ qua thận.
- Trong quá trình dùng thuốc có thể gặp một số tác dụng không mong muốn: chảy máu, dị
ứng hay gặp vào ngày thứ 8, nên s au khi dùng thuốc 8 ngày, cần phải chuyển sang dùng
thuốc khác.
- Liều dùng :
+ Khởi đầu tiêm tĩnh mạch 500.000 đơn vị trong 30 phút, sau đó mỗi giờ tiêm 100.000 -
150.000 đơn vị và dùng trong 24 - 48 giờ liền. Trong nhồi máu cơ tim có thể truyền tĩnh
mạch1500000 đơn vị trong 60 phút.
+ Có thể hòa tan 20.000 - 100.000 đơn vị vào 5-20ml nước muối sinh lý để tiêm thẳng vào
túi mủ sau 6 - 24 giờ hút ra.
2.3. Anitreplase (Aminase)
Là phức hợp của plasminogen người tinh khiết và streptokinase của vi khuẩn đã được
acetyl hoá để bảo vệ vị trí hoạt động của enzym. Khi sử dụng, nhóm acetyl được thuỷ
phân, giải phóng phức hợp streptokinase - chất tiền hoạt hoá thành phức hợp, hoạt hoá
plasminogen thành plasmin. Thuốc có tác dụng trên plasminogen của cục máu đông mạn h
hơn plasminogen tự do nên làm tan cục huyết khối nhanh. Ngoài cơ chế trên thuốc còn
làm giảm yếu tố V,VIII và chất ức chế tiêu fibrin α-2-antiplasmin.
2.4. Chất hoạt hoá plasminogen mô(t -PA, Alteplase)
Là một protease sản phẩm của của kỹ thuật tái tạo ge n chứa 527 acid amin có tác dụng
trên plasminogen gắn với fibrin mạnh gấp vài trăm lần plasminogen tự do. Khi lượng
fibrin thấp tác dụng chuyển plasminogen thành plasmin thấp. Thuốc có thời gian bán thải
ngắn 5-10 phút. Trong nhồi máu cơ tim cấp tiêm tĩnh mạch 15 mg sau đó truyền tĩnh
mạch 50 mg trong 30 phút và trong 60 phút tiếp theo truyền 35 mg (tổng liều truyền trong
90 phút không vượt quá 100 mg).
2.5.Reteplase (r-PA, Retavase, Rapilysin)
Là chất hoạt hoá plasminogen tái tổ hợp thuộc thế hệ thứ 3, t ác dụng giống Alteplase
nhưng cường độ và thời gian xuất hiện tác dụng nhanh hơn. Thuốc được dùng trong nhồi
máu cơ tim cấp khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 10 đơn vị trong 2 phút sau đó cứ 30 phút
tiêm thêm 10 đơn vị.
2.6. Tenecteplase (Metalyse)
Thuốc mới có tác dụng tiêu fibrin và chỉ định như r eteplase, tiêm tĩnh mạch toàn bộ liều
500-600 mcg/kg nhưng không vượt quá 50mg.
2.7. Chỉ định và chống chỉ định của các thuốc tiêu fibrin
* Chỉ định:
- Tắc nghẽn động, tĩnh mạch
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
- Nhồi máu cơ tim
- Viêm mủ, đọng máu màng phổi hoặc ở các khớp xương hay các hạch dùng streptokinase
tại chỗ.
- Bơm vào ống dẫn lưu mủ để tránh tắc (streptokinase).
* Chống chỉ định:
Sau khi phẫu thuật chưa quá 8 ngày; mới đẻ hoặc sảy thai chưa quá 4 ngày; cao huyết áp
nghiêm trọng, quá trình cầm máu bất thường; cơ địa dị ứng; mới dùng streptokinase chưa
quá 6 tháng; mới bị bệnh do liên cầu; có thai (thuốc không qua rau thai, nhưng đề phòng
bong rau sớm); chảy máu đường tiêu hóa nặng trong vòng 3 tháng; tiền sử tai biến mạch
máu não; viêm màng ngoài tim cấp; phẫu thuật động mạch chủ; viêm tụy cấp; bệnh gan
nặng.
2.8. Chất hoạt hóa plasminogen
Là những chất giúp giải phóng chất hoạt hóa (kinase, activator) để hoạt hóa plasminogen
hoặc tăng tổng hợp plasminogen và cuối cùng làm cho fibrin trở th ành chất phân hủy tan
được. Thường dùng ethylestrenol, phenformin, nicotinamid. Dùng khi cơ thể không tự
giải phóng được chất hoạt hóa, ví dụ khi ứ máu tĩnh mạch do tai biến huyết khối tĩnh
mạch, hoặc phòng tái phát viêm tĩnh mạch (dùng ethylestrenol cùng phenformin).
3. Thuốc chống tiêu fibrin
Có trạng thái bệnh làm tiêu nhanh fibrin, gây chảy máu trầm trọng, ví dụ khi người bị
bệnh tăng plasmin trong máu.
Plasmin không những làm tiêu fibrin, mà còn kết hợp với một số yếu tố đông máu và hủy
hoại chúng, làm cơ chế đông máu càng rối loạn.
Những phân tử mới sinh do fibrin bị hủy cũng kết hợp lại với fibrin để cho phức hợp
không đông được nữa. Những chất phân huỷ này còn làm cho tiểu cầu không ngưng kết
thành cục được. Kết quả làm chảy máu trầm trọng.
Thuốc làm giảm sự tiêu fibrin sẽ có tác dụng cầm máu. Hiện có một số thuốc chống tiêu
fibrin đang được sử dụng trên lâm sàng để cầm máu.
3.1. Aprotinin (Trasylol)
Là thuốc ức chế protease gồm 58 acid amin, có 3 cầu nối disulfur, phân tử lượng 6500,
lấy từ tuyến mang tai, phổi, gan. Điều chế đắt tiền, thời gian bán thải ngắn:150 phút; chỉ
tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch với liều lượng tuỳ thuộc vào chỉ định. Phòng chảy
máu khi phẫu thuật tim mở liều 2000000 đơn vị, chảy máu do tăng plasmin máu khởi đầu
500000-1000000 đơn vị.
Thuốc tạo phức với plasmin để cho phức hợp mới “aprotinin -plasmin” không có hoạt tính
plasmin. Aprotinin còn ức chế được các enzym huỷ protein khác nữa, như trypsin,
chymotrypsin, kalikrein.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Aprotinin thải qua nước tiểu dưới dạng mất hoạt tín h, nên không dùng để chống tiêu
fibrin đường tiết niệu. Dùng nhiều lần có thể gây những phản ứng quá mẫn ở người có cơ
địa dị ứng.
3.2. Thuốc tổng hợp
3.2.1. Acid - aminocaproic
Có cấu trúc giống lysine có tác dụng chống tiêu fibrin nhờ hai nhóm amin và carboxyl
cách nhau 0,7nm, ức chế sự hoạt hóa của plasminogen, kìm hãm không cho plasmin tác
động lên fibrin, làm cho fibrin không bị giáng hóa bởi plasmin nữa.
Thuốc không ức chế được các chất hoạt hóa plasminogen (kinase, activator). Thuốc có thể
uống 24 gam chia làm 4 lần trong ngày hoặc tiêm chậm tĩnh mạch 5 -7,5g để dự phòng
hoặc điều trị chảy máu.
3.2.2. Acid tranexamic (Cyclokapron )
Là đồng đẳng và có tính chất, tác dụng giống acid - aminocaproic, có thể tiêm tĩnh
mạch hoặc uống để phòng chảy máu sau mổ tuyến tiền liệt, nhổ răng ở người bị
hemophilia hoặc quá liều thuốc tiêu cục máu đông hoặc phụ nữ bị đa kinh với liều 2 -
4g/24 giờ, chia làm 3 lần .
3.3. áp dụng điều trị của thuốc chống tiêu fibrin
- Chỉ định: Dùng trong trạng thái tiêu fibri n nguyên phát, tiêu fibrin cấp, dự phòng chảy
máu sau phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt v.v...
- Chống chỉ định: Độc tính của Acid - aminocaproic và acid tranexamic rất ít, tuy nhiên
cần dùng thận trọng khi suy thận nặng (có thể g ây tích luỹ thuốc), khi có tiền sử hoặc đã
có biểu hiện huyết khối tắc tĩnh mạch hoặc động mạch.
Vị trí tác dụng của thuốc tiêu fibrin và chống tiêu fibrin xin xem trong cuốn “Dược lý học
lâm sàng.
Câu hỏi tự lượng giá
1. Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của vitamin K.
2. Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của heparin.
3. Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của dẫn xuất coumarin.
4. Trình bày cơ chế tác dụng chống đông vón tiểu cầu và áp dụng điều trị của
aspirin.
5. Trình bày cơ chế tác dụng tiêu fibrin và áp dụng điều trị của urokinase và
streptokinase.
6. Trình bày cơ chế tác dụng tiêu fibrin và áp dụng điều trị của anistreplase và chất
hoạt hoá plasminogen mô.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
7. Trình bày cơ chế tác dụng chống tiêu fibrin và áp dụng điều trị của aprotinin và
acid - aminocaproic.
Hãy so sánh dược động học và cơ chế tác dụng của heparin và dẫn xuất coumarin .