Giáo trình Dược lý học - Bài 14: Thuốc kháng sinh kháng khuẩn

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Bài 14: thuốc kháng sinh kháng khuẩn
Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:
1. Phát biểu được định nghĩa kháng sinh, tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn
2. Trình bày được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và phân loại của nhóm β lactam
3. Nêu được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị và độc tính của nhóm aminoglycosid
4. Trình bày được cơ chế tác dụng, độc tính và áp dụng điều trị của kháng sinh nhóm
cloramphenicol, tetracyclin, lincosamid & macrolid, quinolon - 5- nitro- imidazol,
dẫn xuất nitrofuran và sulfamid.
5. Trình bày được những nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn và hợp lý
6. Phân tích được những nguyên nhân gây thất bại trong việc dùng kháng sinh và cách
khắc phục
1. Đại cương
1.1. Định nghĩa
Kỷ nguyên hiện đại của hóa trị liệu kháng khuẩn được bắt đầu từ việc tìm ra sulfonamid
(Domagk, 1936), "Thời kỳ vàng son" của kháng sinh bắt đầu từ khi sản xuất penicilin để dùng
trong lâm sàng (1941). Khi đó, "kháng sinh được coi là những chất do vi sinh vật tiết ra (vi
khuẩn, vi nấm), có khả năng kìm hãm sự phát triển của vi sinh vật khác".
Về sau, với sự phát triển của khoa học, người ta đã
- Có thể tổng hợp, bán tổng hợp các kháng sinh tự nhiên (cloramphenicol)
- Tổng hợp nhân tạo các chất có tính kháng sinh: sulfamid, quinolon
- Chiết xuất từ vi sinh vật những chất diệt được tế bào ung thư (actinomycin)
Vì thế định nghĩa kháng sinh đã được thay đổi: "Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra
hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm
hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn"
1.2. Cơ chế tác dụng của kháng sinh
Sơ đồ dưới đây chỉ rõ vị trí và cơ chế tác dụng chính của các kháng sinh trên vi khuẩn:
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Hình 14.2. Các kháng sinh ức chế quá trình tổng hợp protei
1. ức chế tạo cầu peptid (Cloramphenicol)
2. Ngăn cản chuyển động chuyển đoạn của ribosom theo ARN m (Erythromycin)
3. Ngăn cản sự gắn kết của ARN t vào phức hợp ribosom ARNm (Tetracyclin)
4. Làm thay đổi hình dạng 30S mã hóa trên ARN m nên đọc nhầm (Streptomycin)
Hình 14.3. Vị trí tác dụng của kháng sinh ức chế tổng hợp protein
1.3. Phổ kháng khuẩn
Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu nên mỗi kháng sinh chỉ có tác dụng trên một số
chủng vi khuẩn nhất định, gọi là phổ kháng khuẩn của kháng sinh
1.4. Tác dụng trên vi khuẩn
Kháng sinh ức chế sự phát triển của vi khuẩn, gọi là kháng sinh kìm khuẩn ; kháng sinh huỷ hoại
vĩnh viễn được vi khuẩn gọi là kháng sinh diệt khuẩn . Tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn thường
phụ thuộc vào nồng độ
 Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC)
Tỷ lệ
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
 Nồng độ kìm khuẩn tối thiểu (MIC)
Khi tỷ lệ > 4, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn. Khỉ tỷ lệ gần bằng1, kháng sinh được
xếp vào loại diệt khuẩn.
1.5. Phân loại
Các kháng sinh được phân loại theo cấu trúc hóa học, từ đó chúng có chung một cơ chế tá c dụng
và phổ kháng khuẩn tương tự. Mặt khác, trong cùng một họ kháng sinh, tính chất dược động học
và sự dung nạp thường khác nhau, và đặc điểm về phổ kháng khuẩn cũng không hoàn toàn giống
nhau, vì vậy cũng cần phân biệt các kháng sinh trong cùng một họ
Một số họ (hoặc nhóm) kháng sinh chính:
- Nhóm  lactam (các penicilin và các cephalosporin)
- Nhóm aminosid hay aminoglycosid
- Nhóm cloramphenicol
- Nhóm tetracyclin
- Nhóm macrolid và lincosamid
- Nhóm quinolon
- Nhóm 5- nitro- imidazol
- Nhóm sulfonamid
2. Các kháng sinh chính
2.1. Nhóm  lactam
Về cấu trúc đều có vòng  lactam (H )
Về cơ chế đều gắn với transpeptidase (hay PBP: Penicilin Binding Protein), enzym xúc tác cho sự
nối peptidoglycan để tạo vách vi khuẩn. Vách vi khuẩn là bộ phận rất qua n trọng để đảm bảo sự
tồn tại và phát triển. Thành phần đảm bảo cho tính bền vững cơ học của vách là mạng lưới
peptidoglycan, gồm các chuỗi glycan nối chéo với nhau bằng chuỗi peptid. Khoảng 30 enzym
của vi khuẩn tham gia tổng hợp peptidoglycan, trong đó c ó transpeptidase (hay PBP). Các 
lactam và kháng sinh loại glycopeptid (như vancomycin) tạo phức bền vững với transpeptidase,
ức chế tạo vách vi khuẩn, làm ly giải hoặc biến dạng vi khuẩn. Vách vi khuẩn gram (+) có mạng
lưới peptidoglycan dầy từ 50 - 100 phân tử, lại ở ngay bề mặt tế bào nên dễ bị tấn công. Còn ở vi
khuẩn gram (-) vách chỉ dầy 1- 2 phân tử nhưng lại được che phủ ở lớp ngoài cùng một vỏ bọc
lipopolysaccharid như 1 hàng rào không thấm kháng sinh, muốn có tác dụng, kháng sinh phải
khuếch tán được qua ống dẫn (pores) của màng ngoài như amoxicilin, một số cephalosporin.
Do vách tế bào của động vật đa bào có cấu trúc khác vách vi khuẩn nên không chịu tác động của
β lactam (thuốc hầu như không độc). Tuy nhiên vòng β lactam rất dễ gây dị ứng.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Các kháng sinh  lactam được chia thành 4 nhóm dựa theo cấu trúc hóa học
- Các penam: vòng A có 5 cạnh bão hòa, gồm các penicilin và các chất phong tỏa β lactamase.
- Các cephem: vòng A có 6 cạnh không bão hòa, gồm các cephalosporin.
- Các penem: vòng A có 5 cạnh không bão hòa, gồm các imipenem, ertapenem.
- Các monobactam: không có vòng A, là kháng sinh có thể tổng hợp như aztreonam.
Penam Cephem
(vòng A có 5 cạnh (Vòng A có 6 cạnh,
bão hòa) không bão hòa)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
2.1.1.1. Penicilin G
Là nhóm thuốc tiêu biểu, được tìm ra đầu tiên.
* Nguồn gốc và đặc tính lý hóa
Trong sản xuất công nghiệp, lấy từ Penicillium notatum, 1 mL môi trường nuối cấy cho 300 UI; 1
đơn vị quốc tế (UI)= 0,6 g Na benzylpenicilin hay 1.000.000 UI = 0,6g. Penicilin G là dạn g bột
trắng, vững bền ở nhiệt độ thường, nhưng ở dung dịch nước, phải bảo quản lạnh và chỉ vững bền
ở pH 6- 6,5, mất tác dụng nhanh ở pH 7,5
* Phổ kháng khuẩn
- Cầu khuẩn Gr (+); liên cầu (nhất là loại  tan huyết), phế cầu và tụ cầu không sản xuấ t
penicilinase.
- Cầu khuẩn Gr (-): lậu cầu, màng não cầu
- Trực khuẩn Gr (+) ái khí (than, subtilis, bạch cầu) và yếm khí (clostridium hoại thư sinh hơi)
- Xoắn khuẩn, đặc biệt là xoắn khuẩn giang mai (treponema pallidum)
* Dược động học
- Hấp thu: bị dịch vị phá huỷ nên không uống được. Tiêm bắp, nồng độ tối đa đạt được sau 15 - 30
phút, nhưng giảm nhanh (cần tiêm 4h/ lần). Tiêm bắp 500.000 UI, pic huyết thanh 10 UI/ mL.
- Phân phối: gắn vào protein huyết tương 40 - 60%. Khó thấm vào xương và não. Khi màng não
viêm, nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 1/ 10 huyết tương. Trên người bình thường, t/2 là khoảng
30 - 60 phút.
- Thải trừ: chủ yếu qua thận dưới dạng không hoạt tính 60 - 70%, phần còn lại vẫn còn hoạt tính.
Trong giờ đầu, 60- 90% thải trừ qua nước tiểu, trong đó 90% qua bài xuất ở ống thận (một số
acid hữu cơ như probenecid ức chế quá trình này, làm chậm thải trừ penicilin)
* Độc tính
Penicilin rất ít độc, nhưng so với thuốc khác, tỷ lệ gây dị ứng khá cao (1 - 10%), từ phản ứng rất
nhẹ đến tử vong do choáng phản vệ. Có dị ứng chéo với mọi  lactam và cephalosporin.
* Chế phẩm, liều lượng
- Penicilin G lọ bột, pha ra dùng ngay. Liều lượng tuỳ theo tình trạng nhiễm khuẩn, từ 1 triệu đến
50 triệu UI/ 24h chia 4 lần, tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch (pH dịch t ruyền 6- 7). Trẻ em trung
bình cho 100.000 UI/ kg/ 24 h
- Penicilin có phổ G, tác dụng kéo dài: kết hợp với các muối ít tan và chậm hấp thu sẽ kéo dài
được tác dụng của penicilin G:
. Bipenicilin (natri benzylpenicilinat + procain benzylpenicilinat): mỗi n gày tiêm 1 lần, không
dùng cho trẻ em.
. Extencilin (benzathin penicilin): tiêm bắp 1 lần, tác dụng kéo dài 3 - 4 tuần. Dùng điều trị lậu,
giang mai và dự phòng thấp khớp cấp tái nhiễm - lọ 600.000, 1.000.000 và 2.400.000 UI
- Penicilin có phổ G, uống được
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Penicilin V (Oracilin, Ospen): không bị dịch vị phá hủy, hấp thu ở tá tràng, nhưng phải dùng liều
gấp đôi penicilin G mới đạt được nồng độ huyết thanh tương tự. Cách 6h/ lần.
2.1.1.2. Penicilin kháng penicilinase: Methicilin
Là penicilin bán tổng hợp
Phổ kháng khuẩn và thời gian tác dụng tương tự penicilin G, nhưng cường độ tác dụng thì yếu
hơn. Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 2 - 8 g/ 24h chia làm 4 lần. Không uống dược
Một số thuốc khác vững bền với dịch vị, uống được: oxacilin (Bristopen), cloxacilin (Orbenin):
uống 2- 8g một ngày chia làm 4 lần
Chỉ định tốt trong nhiễm tụ cầu sản xuất penicilinase (tụ cầu vàng)
Có thể gặp viêm thận kẽ, ức chế tủy xương ở liều cao
2.1.1.3. Penicilin có phổ rộng
Ampicilin, amoxicilin
Là penicilin bán tổng hợp, amino - benzyl penicilin có một số đặc điểm:
- Trên các khuẩn Gr (+) tác dụng như penicilin G, nhưng có thêm tác dụng trên một số khuẩn
gram (-): E. coli, salmonella, Shigella, proteus, hemophilus influenzae
- Bị penicilinase phá huỷ
- Không bị dịch vị phá hủy, uống được nhưng hấp thu không hoàn toàn (khoảng 40%). Hiện có
nhiều thuốc trong nhóm này có tỷ lệ hấp thu qua đường uống cao (như amoxicilin tới 90%) nên
nhiều nước đã không còn dùng ampicilin nữa
- Liều lượng: Amoxicilin (clamoxyl, Oramox)
Uống: 2- 4 g/ ngày. Trẻ em 50 mg/ kg/ ngày. Chia 4 lần
- Chỉ định chính: viêm màng não mủ, thương hàn, nhiễm khuẩn đường mật, tiết niệu, nhiễm
khuẩn sơ sinh.
2.1.1.4. Các penicilin kháng trực khuẩn mủ xanh: Carboxypenicilin và ureidopenicilin.
Là nhóm kháng sinh quan trọng được dùng điều trị các nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn gram ( -
) như trực khuẩn mủ xanh, Proteus, Enterobacter, vi khuẩn kháng penicilin và ampicilin. Thường
là nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện, nhiễm khuẩn sau bỏng, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi.
Các kháng sinh này đều là bán tổng hợp và vẫn bị penicilinase phá huỷ.
- Carbenicilin, ticarcilin: uống 2 - 20g/ ngày.
- Ureidopenicilin:
. Mezlocilin: 5- 15g/ ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch.
. Piperacilin: 4- 18g/ ngày. Tiêm bắp, truyền tĩnh mạch.
2.1.2. Các cephalosporin
Được chiết xuất từ nấm cephalosporin hoặc bán tổng hợp, đều là dẫn xuất của acid amino - 7-
cephalosporanic, có mang vòng  lactam. Tuỳ theo tác dụng kháng khuẩn, chia thành 4 "thế hệ"
2.1.2.1. Cephalosporin thế hệ 1:
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Có phổ kháng khuẩn gần với metici lin và penicilin A. Tác dụng tốt trên cầu khuẩn và trực khuẩn
gram (+), kháng được penicilinase của tụ cầu.
Có tác dụng trên một số trực khuẩn gram ( -), trong đó có các trực khuẩn đường ruột như
Salmonella, Shigella.
Bị cephalosporinase ( lactamase) phá huỷ.
Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicilin.
Các chế phẩm dùng theo đường tiêm (bắp hoặc tĩnh mạch) có: cefalotin (Kezlin), cefazolin
(Kefzol), liều 2- 8g/ ngày
Theo đường uống có cefalexin (Keforal), cefaclor (Alfatil), liều 2g/ngày.
Để khắc phục 2 nhược điểm: ít tác dụng trên vi khuẩn gram ( -) và vẫn còn bị cephalosporinase
phá, các thế hệ cephalosporin tiếp theo đã và đang được nghiên cứu sản xuất.
2.1.2.2. Cephalosporin thế hệ 2:
Hoạt tính kháng khuẩn trên gram (-) đã tăng, nhưng còn kém thế hệ 3. Kháng được
cephalosporinase. Sự dung nạp thuốc cũng tốt hơn.
Chế phẩm tiêm: cefamandole (Kefandol), cefuroxim (Curoxim) liều 3 - 6 g/ ngày.
Chế phẩm uống: cefuroxim acetyl (Zinnat) 250 mg 2 lần/ ngày.
2.1.2.3. Cephalosporin thế hệ 3
Tác dụng trên cầu khuẩn gram (+) kém thế hệ 1, nhưng tác dụng trên các khuẩn gram ( -), nhất là
trực khuẩn đường ruột, kể cả chủng tiết  lactamase thì mạnh hơn nhiều.
Cho tới nay, các thuốc nhóm này hầu hết đều là dạng tiêm:
Cefotaxim (Claforan), ceftizoxim (Cefizox), ceftriaxon (Rocephin), liều từ 1 đến 6g/ngày, chia 3 -
4 lần tiêm.
2.1.2.4. Cephalosporin thế hệ 4.
Phổ kháng khuẩn rộng và vững bền với  lactamase hơn thế hệ 3, đặc biệt dùng chỉ định trong
nhiễm trực khuẩn gram (-) hiếu khí đã kháng với thế hệ 3.
Chế phẩm: cefepim, tiêm t/ m 2g 2 lần/ ngày.
2.1.3. Các chất ức chế  lactamase (cấu trúc Penam)
Là những chất có tác dụng kháng sinh yếu, nhưng gắn không hồi phục với  lactamase và có ái
lực với  lactam, cho nên khi phối hợp với kháng sinh nhóm  lactam sẽ làm vững bền và tăng
cường hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh này. Hiện có các chế phẩm sau:
Chất (-)  lactamase Kháng sinh phối hợp Biệt dược
Acid clavulinic Amoxicilin - Augmentin: viên nén 250, 500
mg, lọ 500 mg, 1g tiêm tĩnh mạch
- Timentin
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Ticarcilin
Sulbactam Ampicilin Unasyn: viên nén 220 mg
ống tiêm 500- 1000 mg
Tazobactam Piperacilin Zosyn
2.1.4. Các penem
Imipenem
Thuộc nhóm carbapenem, trong công thức vòng A thay S bằng C.
Phổ kháng khuẩn rất rộng, gồm các khuẩn ái khí và kỵ khí: liên cầu, tụ cầu (kể cả chủng tiết
penicilinase), cầu khuẩn ruột (enterococci), pseudomonas.
Được dùng trong nhiễm khuẩn sinh dục - tiết niệu, đường hô hấp dưới, mô mềm, xương - khớp,
nhiễm khuẩn bệnh viện.
Không hấp thu qua đường uống. Chỉ tiêm tĩnh mạch liều 1 - 2g/ ngày.
Ertapenem
Phổ kháng khuẩn như imipenem, nhưng mạnh hơn trên gram ( -). Tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch
1g/ ngày.
2.1.5. Monobactam Aztreonam
Kém tác dụng trên khuẩn gram (+) và kỵ khí. Trái lại, tác dụng mạnh trên khuẩn gram (-), tương
tự cephalosporin thế hệ 3 hoặc aminoglycosid. Kháng  lactamase.
Không tác dụng theo đường uống. Dung nạp tốt, có thể dùng cho bệnh nhân dị ứng với penicilin
hoặc cephalosporin.
Tiêm bắp 1- 4 g/ ngày. Trường hợp nặng, tiêm tĩnh mạch 2g, cách 6- 8 giờ/ lần.
2.1.6. Thuốc khác cũng ức chế tổng hợp vách vi khuẩn: Vancomycin
Kháng sinh có nguồn gốc từ Streptococcus orientalis.
Cơ chế tác dụng: ức chế transglycosylase nên ngăn cản kéo dài và tạo lưới peptidoglycan. Vi
khuẩn không tạo được vách nên bị ly giải. Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn.
Tác dụng: chỉ diệt khuẩn gram (+): phần lớn các tụ cầu gây bệnh, kể cả tụ cầu tiết  lactamase và
kháng methicilin. Hiệp đồng với gentamycin và streptomycin trên enterococcus.
Động học: được hấp thu rất ít qua đường tiêu hóa nên chỉ được dùng điều trị viêm ruột kết giả
mạc cùng với tetracyclin, clindamycin. Tiêm truyền tĩnh mạch, gắn với protein huyết tương
khoảng 55%, thấm vào dịch não tuỷ 7 - 30% nếu có viêm màng não, trên 90% thải qua lọc cầu
thận (khi có viêm thận phải giảm liều). Thời gian bán thải khoảng 6 h.
Chỉ định chính: viêm màng trong tim do tụ cầu kháng methicilin, cho bệnh nhân có dị ứng
penicilin. Liều lượng 1g 2 lần/ ngày.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Tác dụng không mong muốn: chỉ khoảng 10% và nhẹ. Thường gặp là kích ứng viêm tĩnh mạch tại
chỗ tiêm truyền, rét run, sốt, độc với dây VIII. Nồng độ truyền nên giữ từ 5 - 15 g/ mL (dưới 60
g/ mL) thì tránh được tác dụng phụ.
Chế phẩm: Vancomycin (Vancocin, Vancoled): lọ bột đông khô để pha dịch tiêm truyền 500 mg
và 1,0g.
2.2. Nhóm aminosid hay aminoglycosid
Đều lấy từ nấm, cấu trúc hóa học đều mang đường (ose) và có chức amin nên có tên aminosid.
Một số là bán ... otein huyết tương, thấm được vào mọi mô, kể cả màng
não, t/2 từ 9h (metronidazol) đến 14h (ornidazol). Thải trừ qua nước tiểu phần lớn dưới dạng còn
hoạt tính, làm nước tiểu có thể bị xẫm màu.
2.7.4. Độc tính
Buồn nôn, sần da, rối loạn thần kinh, giảm bạch cầu, hạ huyết áp.
2.7.5. Chế phẩm, cách dùng
Thường được dùng trong viêm màng trong tim, apxe não, dự phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật
vùng bụng- hố chậu...
Có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm  lactam và aminosid.
Metronidazol (Flagyl), ornidazol (Tiberal): uống 1,5g hoặc 30 - 40 mg/ kg/ 24h.
(Xin xem thêm bài "thuốc chống amíp")
2.8. Sulfamid
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Năm 1935 Domagk đã phát hiện ra tính kháng khuẩn của một phẩm nhuộm là
sulfamidochrysoidin (Prontosil), từ đó mở r a kỳ nguyên của các thuốc chống nhiễm khuẩn trước
khi có penicilin.
2.8.1. Nguồn gốc và tính chất
Sulfamid đều là các chất tổng hợp, dẫn xuất của Sulfanilamid do thay thế nhóm - NH2 hoặc
nhóm - SO2NH2. Là bột trắng, rất ít tan trong nước, dễ tan hơn tron g huyết thanh và mật.
2.8.2. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn
PABA (para amino benzoic acid) là nguồn nguyên liệu cần thiết cho vi khuẩn tổng hợp acid folic
để phát triển. Do có cấu trúc hóa học gần giống với PABA nên sulfamid đã tranh chấp với PABA
ngăn cản quá trình tổng hợp acid folic của vi khuẩn.
Ngoài ra, sulfamid còn ức chế dihydrofolat synthetase, một enzym tham gia tổng hợp acid folic
(xem sơ đồ mục 2.9). Vì vậy sulfamid là chất kìm khuẩn. Tế bào động vật có vú và vi khuẩn nào
có thể sử dụng trực tiếp acid folic từ môi trường thì đều không chịu ảnh hưởng của sulfamid.
Về mặt lý thuyết, phổ kháng khuẩn của sulfamid rất rộng, gồm hầu hết các cầu khuẩn, trực khuẩn
gram (+) và (-). Nhưng hiện nay, tỷ lệ kháng thuốc và kháng chéo giữa các sulfamid đang rất cao
nên đã hạn chế việc sử dụng sulfamid rất nhiều. Vi khuẩn kháng thuốc bằng cách tăng tổng hợp
PABA hoặc giảm tính thấm với sulfamid.
2.8.3. Dược động học
- Các sulfamid được hấp thu nhanh qua dạ dày và ruột (trừ loại sulfaguanidin), 70 - 80% liều uống
vào được máu, gắn với protein huyết tương 40 - 80%, nồng độ tối đa đạt được sau 2 - 4h.
- Từ máu, sulfamid khuếch tán rất dễ dàng vào các mô, vào dịch não tuỷ (bằng 1/2 hoặc tương
đương với nồng độ trong máu), qua rau thai, gây độc.
- Các quá trình chuyển hóa chủ yếu ở gan của sulfamid gồm:
. Acetyl hóa, từ 10- 50% tuỳ loại. Các sản phẩm acetyl hóa rất ít tan, dễ gây tai biến khi thải trừ
qua thận. Các sulfamid mới có tỷ lệ acetyl hóa thấp (6 -16%) và sản phẩm acetyl hóa lại dễ tan.
. Hợp với acid glucuronic (sulfadimethoxin), rất dễ tan
. Oxy hóa
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
 Thải trừ: chủ yếu qua thận (lọc qua cầu thận và bài xuất qua ống thận). Dẫn xuất acetyl hóa (25 -
60% trong nước tiểu) không tan, tạo tinh thể có thể gây đái máu hoặc vô niệu. Vì vậy, cần uống
nhiều nước (1g/ 0,5 lít).
* Phân loại sulfamid : Vì tác dụng của sulfamid đều giống nhau, việc điều trị dựa vào dược động
học của thuốc cho nên người ta chia các sulfamid làm 4 loại:
- Loại hấp thu nhanh, thải trừ nhanh: nồng độ tối đa trong máu sau uống là 2 - 4h. t/2=6-8h,
thải trừ 95% trong 24h. Gồm sulfadiazin, sulfisoxazol (Gantrisin), sulfamethoxazol (Gantazol).
Dùng điều trị nhiễm khuẩn theo đường máu.
- Loại hấp thu rất ít: dùng chữa viêm ruột, viêm loét đại tràng. Gồm sufaguanidin (Ganidan),
salazosulfapyridin (Salazopyrin).
- Loại thải trừ chậm: duy trì được nồng độ điều trị trong máu lâu, t/2 có thể tới 7 - 9 ngày nên chỉ
cần uống 1 lần ngày. Hiện dùng sulfadoxin (Fanasil), phối hợp với pyrimethamin trong Fansidar
để dự phòng và điều trị sốt rét kháng cloroquin .
- Loại để dùng tại chỗ: ít hoặc khó tan trong nước. Dùng điều trị các vết thương tại chỗ (mắt, vết
bỏng) dưới dạng dung dịch hoặc kem. Có sulfacetamid, silver sulfadiazin, mafenid.
2.8.4. Độc tính
- Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
- Thận: do sulfamid ít tan và các dẫn xuất acetyl hóa kết tủa trong ống thận gây cơn đau bụng
thận, đái máu, vô niệu (điều trị, dự phòng bằng uống nhiều nước và base hóa nước tiểu). Viêm
ống kẽ thận do dị ứng.
- Ngoài da: các biểu hiện dị ứng từ nhẹ đến rất nặng như hội chứn g Stevens- Johnson, hội chứng
Lyell. Thường gặp với loại sulfamid chậm.
- Máu: thiếu máu tan máu (do thiếu G 6PD), giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, suy
tủy.
- Gan: tranh chấp với bilirubin để gắn vào protein huyết tương, dễ gây vàng da, độc. Không dùng
cho phụ nữ có thai và trẻ em mới đẻ.
Không dùng cho người suy gan, suy thận, thiếu G 6PD, địa tạng dị ứng.
2.8.5. Chế phẩm cách dùng
Do có nhiều độc tính và đã có kháng sinh thay thế, sulfamid ngày càng ít dùng một mình.
Thường phối hợp sulfamethoxazol với trimethoprim (xin xem phần sau). Hiện còn được chỉ định
trong các trường hợp sau:
- Viêm đường tiết niệu:
. Sulfadiazin: viên nén 0,5g
. Sulfamethoxazol (Gantanol): viên nén 0,5g
Ngày đầu uống 2g 4 lần; những ngày sau 1g 4 lần. Uống từ 5- 10 ngày
- Nhiễm khuẩn tiêu hóa:
. Sulfaguanidin (Ganidan): viên nén 0,5g uống 3 - 4g/ ngày
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
. Sulfasalazin (Azalin): viên nén 0,5g uống 3 - 4 g/ ngày
- Dùng bôi tại chỗ:
. Bạc sulfadiazin (Silvaden): 10mg/ g kem bôi
2.9. Phối hợp sulfamid và trimethoprim
2.9.1. Cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn
Sơ đồ dưới đây cho thấy vị trí tác dụng của sulfamid và trimethoprim trong quá trình tổng hợp
acid folic. Hai thuốc ức chế tranh chấp với 2 enzym của vi khuẩn ở 2 khâu của quá trình tổng hợp
nên có tác dụng hiệp đồng mạnh hơn 20- 100 lần so với dùng sulfamid một mình.
Dihydrofolat Dihydrofolat
 synthetase reductase
 (-) (-)
 SUL TMP
 ADN
 Tổng hợp
 PABA+ Acid Acid purin và
 dihydropteridin dihydrofolic tetrahydrofolic pyrimidin
 ARN
Hình 14.5. Vị trí tác dụng của sulfamid và trimethoprim trong quá trình
tổng hợp acid folic
Trimethoprim là một chất hóa học tổng hợp có tác dụng ức chế dihydrofolat reductase của vi
khuẩn 50.000- 100.000 lần mạnh hơn trên người, và ức chế trên enzym của ký sinh trùng sốt rét
2000 lần mạnh hơn người.
Phổ kháng khuẩn rộng và chủng kháng lại ít hơn so với sulfamid. Có tác dụng diệt khuẩn trên
một số chủng. Không tác dụng trên Pseudomonas, S.perfringens, xoắn khuẩn.
2.9.2. Dược động học
Tỷ lệ lý tưởng cho hiệp đồng tác dụng của nồng độ thuốc trong máu của sulfamethoxazol (SMZ):
trimethoprim (TMP) là 20: 1. Vì TMP hấp thu nhanh hơn SMZ (pic huyết thanh là 2 và 4h) và t/ 2
 10h, cho nên nếu tỷ lệ SMZ: TMP trong viên thuốc là 5: 1 (800 mg sulfameth oxazol + 160 mg
trimethoprim), sau khi uống, nồng độ trong máu sẽ đạt được tỷ lệ 20: 1(40 g/ mL huyết tương
sulfamethoxazol và 2 g/ mL trimethoprim).
Cả 2 thuốc được hấp thu qua đường uống, phân phối tốt vào các mô (dịch não tuỷ, mật, tuyến tiền
liệt). Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với nồng độ còn hoạt tính.
2.9.3. Độc tính và chống chỉ định
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Thuốc phối hợp này có tất cả các độc tính của sulfamid. Ngoài ra, trên những người thiếu folat,
TMP có thể gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, tỷ lệ bị ban cũng cao hơn.
Không dùng cho phụ nữ có thai và trẻ em mới đẻ (nhất là đẻ non)
2.9.4. Chế phẩm và cách dùng
Thuốc kết hợp được chỉ định chính trong nhiễm khuẩn tiết niệu, tai - mũi- họng, đường hô hấp,
đường tiêu hóa (thương hàn, tả), bệnh hoa liễu (clamydia)
- Phối hợp trimethoprim + sulfamethoxazol:
. Viên Bactrim, Cotrimoxazol, gồm trimethoprim (80 hoặc 160 mg) và sulfamethoxazol (400
hoặc 800 mg). Liều thường dùng là 4- 6 viên (loại 80 mg TMP + 400 mg SMZ), uống trong 10
ngày
. Dịch treo: trong 5 mL có 400 mg TMP + 200 mg SMZ. Dùng cho trẻ em.
. Dịch tiêm truyền: TMP 80 mg + SMZ 400 mg trong ống 5 mL. Hoà trong 125 mL dextrose 5%
truyền tĩnh mạch trong 60- 90 phút.
3. một số vấn đề về sử dụng kháng sinh
3.1. Nguyên tắc dùng kháng sinh
1. Chỉ dùng kháng sinh cho nhiễm khuẩn. Không dùng cho nhiễm virus (có loại riêng). Dùng
càng sớm càng tốt.
2. Chỉ định theo phổ tác dụng. Nếu nhiễm khuẩn đã xác định, dùng kháng sinh phổ hẹp.
3. Dùng đủ liều để đạt được nồng độ đủ và ổn định. Không dùng liều tăng dần.
4. Dùng đủ thời gian: trên cơ thể nhiễm khuẩn, vi khuẩn ở nhiều giai đoạn khác nhau với
kháng sinh. Nếu sau 2 ngày dùng kháng sinh, sốt không giảm, cần thay hoặc phối hợp
kháng sinh. Khi điều trị đã hết sốt, vẫn cần cho thêm kháng sinh 2 - 3 ngày nữa.
Nói chung, các nhiễm khuẩn cấp, cho kháng sinh 5- 7 ngày. Các nhiễm khuẩn đặc biệt, dùng lâu
hơn, như: viêm nội tâm mạc Osler, nhiễm khuẩn tiết niệu (viêm bể thận): 2 - 4 tuần; viêm tuyến
nhiếp hộ: 2 tháng; nhiễm khuẩn khớp háng: 3 - 6 tháng; nhiễm lao: 9 tháng...
5. Chọn thuốc theo dược động học (hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ) phụ thuộc vào
nơi nhiễm khuẩn và tình trạng bệnh nhân.
6. Cần phối hợp với biện pháp điều trị khác: khi nhiễm khuẩn có ổ mủ, hoại tử mô, vật lạ
(sỏi) thì cho kháng sinh phải kèm theo thông mủ, phẫu thuật.
3.2. Những nguyên nhân thất bại trong việc dùng kháng sinh
1. Chọn kháng sinh không đúng phổ tác dụng
2. Kháng sinh không đạt được tới ngưỡng tác dụng tại ổ nhiễm khuẩn, do liều lượng không
hợp lý, do dược động học không thích hợp, do tương tác thuốc làm giảm tác dụng của
kháng sinh
3. Do vi khuẩn đã kháng thuốc. Cần thay kháng sinh khác hoặc phối hợp kháng sinh.
3.3. Vi khuẩn kháng kháng sinh
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
3.3.1. Kháng tự nhiên: vi khuẩn đã có tính kháng từ trước khi tiếp xúc với kháng sinh, như sản
xuất  lactamase, cấu trúc của thành vi khuẩn không thấm với kháng sinh.
3.3.2. Kháng mắc phải: vi khuẩn đang nhậy cảm với kháng sinh, sau một thời gian tiếp xúc, trở
thành không nhậy cảm nữa, do:
* Đột biến hoặc kháng qua nhiễm sắc thể.
Mọi vi khuẩn đều có "protein đích" để gắn với kh áng sinh cụ thể tại ribosom, DNA gyrase, RNA
polymerase... Do đột biến, các "protein đích" đã thay đổi, không gắn kháng sinh nữa.
*Kháng qua plasmid: có nhiều dạng. Thường là sản xuất các enzym làm bất hoạt kháng sinh,
hoặc giảm ái lực của kháng sinh với " protein đích", hoặc thay đổi đường chuyển hóa.
Vi khuẩn kháng kháng sinh có thể phát triển sự kháng chéo với kháng sinh trong cùng họ. Qua
plasmid có thể kháng nhiều loại kháng sinh một lúc. Người lần đầu nếu nhiễm vi khuẩn đã kháng
kháng sinh, mặc dầu chưa dùng kháng sinh bao giờ đã có kháng kháng sinh ngay.
Loại kháng mắc phải thường là do dùng kháng sinh không đúng liều hoặc lạm dụng thuốc, đang
gây một trở ngại rất lớn cho việc điều trị.
3.4. Phối hợp kháng sinh
3.4.1. Chỉ định phối hợp kháng sinh
1. Nhiễm 2 hoặc nhiều vi khuẩn một lúc
2. Nhiễm khuẩn nặng mà nguyên nhân chưa rõ
3. Sử dụng tác dụng hiệp đồng làm tăng hoạt tính kháng sinh trong một số nhiễm khuẩn đặc
biệt:
. Viêm nội tâm mạc: penicilin + streptomycin
. Trimethoprim + sulfamethoxazol
. Kháng sinh  lactam + chất ức chế lactamase
 4. Phòng ngừa xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh.
Chỉ phối hợp kháng sinh cho một số ít các trường hợp nhiễm khuẩn trong bệnh viện như cầu
khuẩn ruột, một số trực khuẩn gram ( -) (trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn một loại Serratia,
Enterobacter, Citrobacter ).
3.4.2. Nhược điểm của phối hợp kháng sinh
Khi thầy thuốc không hiểu rõ và phối hợp không đúng sẽ:
. Dễ gây kháng do sự chọn lựa của vi khuẩn
. Tăng độc tính của kháng sinh
. Hiệp đồng đối kháng
. Giá thành điều trị cao
Nói chung, nên hạn chế phối hợp vì đã có kháng sinh phổ rộng
3.4.3. Một số nhiễm khuẩn thường gặp và cách chọn kháng sinh.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Bảng giới thiệu một số cách lựa chọn kháng sinh.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Bảng 14.2.Lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn
Vi khuẩn Bệnh Thuốc được chọn
Thứ nhất Thứ hai Thứ ba
Cầu khuẩn
Gr(+)
Tụ cầu vàng
áp xe
Nhiễm khuẩn
huyết
Viêm nội tâm
mạc
Viêm phổi
Viêm xương-
tuỷ
Oxacillin
Nafcillin
Cephalospori
n I
Vancomycin
Clindamycin
Erythromycin
Trim+
sulfamethoxazol
Ciprofloxacin +
rifampin
Liên cầu sinh
mủ (nhóm A)
Viêm họng
Viêm tai giữa,
xoang
Viêm phổi
Nhiễm khuẩn
huyết
Penicilin
Amoxicilin
Cephalospori
n I
Vancomycin
Erythromycin
Clindamycin
Streptococcus
viridans
Viêm nội tâm
mạc
Nhiễm khuẩn
huyết
Penicilin G
Gentamycin
Ceptriaxon
(III)
Vancomycin
Phế cầu Viêm phổi
Viêm khớp
Viêm xoang
Viêm tai
Penicilin
Amoxicilin
Cephalospori
n I
TMP- SMZ
Chloramphenicol
macrolid
Clindamycin
Cầu khuẩn
Gr(-)
Moraxella
catarrhalis
Viêm tai
Viêm xoang
Viêm phổi
Amox+
clavulanat
Ampi+
sulbactam
TMP + SMZ
Cephalospori
n II- III
Ciprofloxacin
Tetracyclin
Erythromycin
Neisseria
meningitis
Pen. G-
Rifampin
Ceft. Cefot.
minocyclin
Ciprofloxacin
Trựckhuẩn
Gr(+)
Corynebacteriu
m
diphteriae
Viêm họng
Viêm phổi
Viêm thanh phế
quản
Erythromycin Clindamycin Cephalosporrin I
Rifampin
Corynebacteriu
m species, ái
khí
Viêm nội tâm
mạc
Nhiễm khuẩn
huyết
Penicilin G +
aminoglycosi
d
Vancomycin
Rifampicin +
penicilin G
Ampicilin +
sullactam
Trực khuẩn
Gr(-)
 Escheria coli
Nhiễm khuẩn
tiết niệu
TMP- SMZ
Ciprofloxacin
Ampi+
Pen + ức chế
penicilinase
Aminoglycos
Aztreonam
Nitrofurantoin
Doxycycline
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
Aminogl id
Proteus Nhiễm khuẩn
tiết niệu
Ampi/ Amox Cephalospori
n
Aminoglycos
id
Ciprofloxacin hoặc
Ofloxacin
Pseudomonas
aeruginosa
Nhiễm khuẩn
tiết niệu
Viêm phổi
Nhiễm khuẩn
huyết
Pen. phổ rộng
Ceftazidim
Ciprofloxacin
Pen.phổ rộng
Aminoglycos
id
Aminoglycos
id
Aztreonam
Ceftazidim +
Aminogl
Ciprofloxacin
Imipenem
Imipenem + aminogl
Aztreonam +
aminoglycosid
Salmonella Thương hàn
Phó thương hàn
Nhiễm khuẩn
huyết
Ciprofloxacin
Ceftriaxon
TMP + SMZ
Ampicilin Chloramphenicol
Shigella Viêm ruột cấp Ciprofloxacin TMP + SMZ Amoxicilin
Hemophilus
influeuzae
Viêm tai giữa
Viêm xoang
Viêm phổi
TMP + SMZ
Amoxicilin +
clavulinat
Cefuroxim
Amox/ Ampi
Ciprofloxacin
Azithromycin
Vibrio
cholerae
Tả Doxycyclin
Ciprofloxacin
TMP + SMZ Chloramphenicol
Câu hỏi tự lượng giá
1. Trong các thuốc dưới đây, thuốc nào là kháng sinh? Kháng sinh diệt khuẩn? Kháng sinh
kìm khuẩn?
Penicilin, Streptomycin, Sulfonamid, Iod, Tetracycli n, Erythromycin, Thuốc tím (KMnO 4),
Quinolon, Phenol.
2. Hãy phân loại nhóm β lactam theo cấu trúc hóa học và nêu đặc điểm.
3. Hãy phân tích cơ chế tác dụng và tác dụng của Penicilin và Cephalosporin.
4. Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của aminoglycos id.
5. Trình bày cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của:
- Nhóm cloramphenicol
- Nhóm tetracyclin
- Nhóm macrolid
- Nhóm quinolon
- Thuốc phối hợp sulfamid- trimethoprim
- Nhóm 5- nitro imidazol.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa
6. Hãy phân biệt độc tính của các nhóm kháng sinh β – lactam, aminoglycosid,
cloramphenicol, tetracyclin và quinolon.
7. Trình bày 6 nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn và hợp lý.
8. Phân tích các nguyên nhân thất bại trong việc dùng kháng sinh và cách khắc phục.