Giáo trình Dược lý học - Bài 1: Đại cương về dược động học

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Bài 1: đại cương về dược động học
Mục tiêu học tập: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:
1. Phân tích được quá trình hấp thu và phân phối thuốc trong cơ thể.
2. Nêu được ý nghĩa của các thông số dược động học của các quá trình hấp thu và phân
phối thuốc.
3. Nêu được ý nghĩa của việc gắn thuốc vào protein huyết tương.
4. Trình bày được những quá trình và ý nghĩa của sự chuyển hóa thuốc trong cơ thể.
5. Kể ra được ý nghĩa thông số dược động học về hệ số thanh thải, t/2 và các đường thải trừ
thuốc khỏi cơ thể.
Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình chuyển vận của thuốc từ lúc được
hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn (H 1). Các quá trình đó là:
- Sự hấp thu (Absorption)
- Sự phân phối (Distribution)
- Sự chuyển hóa (Metabolism)
- Sự thải trừ (Excretion)
Máu Mô
 Hấp thu
 (uống, bôi...)
Thuốc
 t/m
Thuốc - protein

Protein
+
thuốc(T)
 M
 Dự trữ
 T T - Rec
 Chuyển hóa
Chất chuyển hóa (M)
 Tác dụng
Thải trừ
Hình 1.1. Sự chuyển vận của thuốc trong cơ thể
Để thực hiện được những quá trình này, thuốc phải vượt qua các màng tế bào. Vì thế trước khi
nghiên cứu 4 quá trình này, cần nhắc lại các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học và các
đặc tính lý hóa của thuốc và màng sinh học có ảnh hưởng đến các quá trình vận chuyển đó.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
1. Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học
1.1. Đặc tính lý hóa của thuốc
- Thuốc là các phân tử thường có trọng lượng phân tử PM 600. Chúng đều là các acid hoặc các
base yếu.
- Kích thước phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rất nhỏ (P M = 7 như ion lithi) cho tới rất lớn
(như alteplase- tPA- là protein có PM = 59.050). Tuy nhiên, đa số có PM từ 100- 1000. Để gắn
"khít" vào 1 loại receptor, phân tử thuốc cần đạt được một kích cỡ duy nhất đủ với kích thước của
receptor đặc hiệu để thuốc không gắn được vào các receptor khác (mang tính chọn lọc). Kinh
nghiệm cho thấy PM nhỏ nhất phải đạt khoảng 100 và không quá 1000, vì lớn quá thì không qua
được các màng sinh học để tới nơi tác dụng.
Một số thuốc là acid yếu: là phân tử trung tính có thể phân ly thuận nghịch thành một anion (điện
tích (-)) và một proton (H+).
C8H7O2COOH C8H7O2COO- + H+
 Aspirin trung tính Aspirin anion Proton
Một số thuốc là base yếu : là một phân tử trung tính có thể tạo thành một cation (điện tích (+))
bằng cách kết hợp với 1 proton:
C12H11ClN3NH3+ C12H11ClN3NH2 + H+
Pyrimethamin cation Pyrimethamin Proton
 trung tính
- Các phân tử thuốc được sản xuất dưới các dạng bào chế khác nhau để:
 Tan được trong nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), do đó dễ được hấp thu.
 Tan được trong mỡ để thấm qua được màng tế bào gây ra được tác dụng dược lý vì màng tế
bào chứa nhiều phospholipid .
Vì vậy để được hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có một tỷ lệ tan trong nước/ tan trong
mỡ thích hợp.
- Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa
pKa được suy ra từ phương trình Hend erson- HasselbACh:
dạng ion hóa
pH = pKa + log
dạng không ion hóa
Cho 1 acid:
 nồng độ phân tử
pKa = pH + log
nồng độ ion
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Cho 1 base:
nồng độ ion
pKa = pH + log
nồng độ phân tử
K là hằng số phân ly của 1 acid; pKa = - logKa
pKa dùng cho cả acid và base. pKa +pKb=14
Một acid hữu cơ có pKa thấp là 1 acid mạnh và ngược lại. Một base có pKa thấp là 1 base yếu, và
ngược lại.
Nói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng với pH của môi trường thì 50% thuốc có
ở dạng ion hóa (không khuếch tán được qua màng) và 50% ở dạng không ion hóa (có thể khuếch
tán được). Vì khi đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion= 1 và log 1 = 0.
Nói chung, một thuốc phân tán tốt, dễ được hấp thu khi
 Có trọng lượng phân tử thấp
 ít bị ion hóa: phụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) của thuốc và pH của môi trường.
 Dễ tan trong dịch tiêu hóa (tan trong nước)
 Độ hoà tan trong lipid cao dễ qua màng của tế bào
1.2. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc
Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (100- 200), tan được trong nước nhưng không tan được
trong mỡ sẽ chui qua các ống dẫn (d= 4 - 40 Å) của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực thuỷ
tĩnh. ống dẫn của mao mạch cơ vân có đường kính là 30 Å, của mao mạch não là 7- 9Å, vì thế
nhiều thuốc không vào được thần kinh trung ương.
1.3. Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động (theo bậc thang nồng độ).
Những phân tử thuốc tan được trong nước/ mỡ sẽ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang
nơi có nồng độ thấp.
Điều kiện của sự khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng.
Chất ion hóa sẽ dễ tan trong nước, còn chất không ion hóa sẽ tan được trong mỡ và dễ hấp thu
qua màng.
Sự khuếch tán của acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của môi
trường.
Thí dụ: khi uống 1 thuốc là acid yếu, có pKa = 4, gian 1 dạ dày có pH= 1 và gian 2 là huyết
tương có pH = 7 (H.1)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Gian 2
pH = 7
1000 R- COO- + H+

 1 R- COOH
Gian 1
pH = 1
 pKa = 4
 R- COO- + H+ 1

 R- COOH 1000
Hình 1.2: Sự khuếch tán qua màng
áp dụng phương trình Henderson - Hasselbach, ta có:
ở gian 1 (dạ dày):
[ R- COOH ]
log = 4 - 1 = 3; Log của 3 = 1000
[ R - COO- ]
ở gian 2 (máu):
[ R- COOH ]
log = 4 - 7 = - 3; Log của - 3 = 1/1000
[ R - COO- ]
Vì chỉ phần không ion hóa và có nồng độ cao mới khuếch tán được qua màng cho nên acid này sẽ
chuyển từ gian 1 (dạ dày) sang gian 2 (máu) và được hấp thu.
Trị số pKa của một số thuốc là acid yếu và base yếu được g hi ở bảng1. Nên nhớ rằng base có pKa
cao là base mạnh và acid có pKa cao là acid yếu.
Bảng 1.1: Trị số pKa của một số thuốc là acid và base yếu
(ở nhiệt độ 250C)
Acid yếu pKa Base yếu pKa
Salicylic acid
Acetylsalicylic acid
Sulfadiazin
Barbital
Boric acid
3.00
3.49
6.48
7.91
9.24
Reserpin
Codein
Quinin
Procain
Atropin
6.6
7.9
8.4
8.8
9.65
Sự ion hóa của thuốc còn phụ thuộc vào pH môi trường.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Bảng 1.2: ảnh hưởng của pH đến sự ion hóa của salicylic acid
 có pKa = 3
pH % không ion hóa
1
2
3
4
5
6
99,0
90,9
50,0
9,09
0,99
0,10
Như vậy, salicylic acid (aspirin) đuợc hấp thu nhiều ở dạ dày và phần trên của ống tiêu hóa. Qua
bảng này cho thấy khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc thuốc đã bị hấp thu ra
ngoài, ta có thể thay đổi pH của môi t rường.
Thí dụ phenobarbital (Luminal, Gardenal) là một acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường
có pH cũng bằng 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50%. Khi nâng pH của nước tiểu lên 8, độ ion
hóa của thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc không thấm được vào tế bà o. Điều này đã được dùng trong
điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO 3 1,4% để base hóa nước tiểu, thuốc
sẽ bị tăng thải trừ.
Đối với một chất khí (thí dụ thuốc mê bay hơi), sự khuếch tán từ không khí phế nang vào máu
phụ thuộc vào áp lực riêng phần của chất khí gây mê có trong không khí thở vào và độ hòa tan
của khí mê trong máu.
1.4. Vận chuyển tích cực
Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một "chất vận
chuyển" (carrier) đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học.
* Đặc điểm của sự vận chuyển này là:
- Có tính bão hòa: do số lượng carrier có hạn
- Có tính đặc hiệu: mỗi carrier chỉ tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với nó.
- Có tính cạnh tranh: các thuốc có cấu trúc gần giống nhau có thể gắn cạnh tranh với 1 carrier,
chất nào có ái lực mạnh hơn sẽ gắn được nhiều hơn.
- Có thể bị ức chế: một số thuốc (như actinomycin D) làm carrier giảm khả năng gắn thuốc để
vận chuyển.
* Hình thức vận chuyển: có hai cách
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Vận chuyển thuận lợi (Vận chuyển tích cực thứ phát) : khi kèm theo carrier lại có cả sự chênh
lệch bậc thang nồng độ, vì vậy sự vận chuyển này không cần năng lượng. Thí dụ vận chuyển
glucose, pyramidon theo bậc thang nồng độ của Na +
- Vận chuyển tích cực thực thụ (Vận chuyển tích cực nguyên phát): là vận chuyển đi ngược bậc
thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao hơn. Vì vậy đòi hỏi phải có năng
lượng được cung cấp do ATP thuỷ phân, thường được gọi là các "bơm", thí dụ sự vận chuyển của
Na+, K+, Ca++,I-, acid amin.
Hình 1.3. Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học
2. Các quá trình dược động học
2.1. Sự hấp thu
Hấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu để rồi đi khắp cơ thể, tới
nơi tác dụng. Như vậy sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào:
- Độ hòa tan của thuốc. Thuốc dùng dưới dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dạng dầu, dịch
treo hoặc dạng cứng
- pH tại chỗ hấp thu vì có ảnh hưởng đến độ ion hóa và độ tan của thuốc.
- Nồng độ của thuốc. Nồng độ càng cao càng hấp thu nhanh.
- Tuần hoàn tại vùng hấp thu: càng nhiều mạch, càng hấp thu nhanh.
- Diện tích vùng hấp thu. Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh.
Từ những yếu tố đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu.
Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quá trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, một phần thuốc sẽ
bị phá huỷ do các enzym của đường tiêu hóa, của tế bào ruột và đặc biệt là ở gan, nơi có ái lực
với nhiều thuốc. Phần thuốc bị phá huỷ trước khi vào vòng tuần hoàn được gọi là "first pass
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
metabolism" (chuyển hóa do hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ nhất vì thường là uống
thuốc). Phần vào được tuần hoàn mới phát huy tác dụng dược lý, được gọi là sinh khả dụng
(bioavailability) của thuốc (xin xem ở phần sau)
Sau đây sẽ điểm qua các đường dùng thuốc thông thường v à các đặc điểm của chúng.
2.1.1. Qua đường tiêu hóa
Ưu điểm là dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên.
Nhược điểm là bị các enzym tiêu hóa phá huỷ hoặc thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu.
Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm loét
2.1.1.1. Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm dưới lưỡi
Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hóa qua gan
lần thứ nhất
2.1.1.2. Thuốc uống
Thuốc sẽ qua dạ dày và qua ruột với các đặc điểm sau:
* ở dạ dày:
- Có pH = 1- 3 nên chỉ hấp thu các acid yếu, ít bị ion hóa, như aspirin, phenylbutazon, barbiturat.
- Nói chung ít hấp thu vì niêm mạc ít mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc ở dạ
dày không lâu.
- Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ bị kích thích
* ở ruột non:
 Là nơi hấp thu chủ yếu vì có diện tích hấp thu rất rộng (> 40 m 2), lại được tưới máu nhiều, pH
tăng dần tới base (pH từ 6 đến 8).
- Thuốc ít bị ion hóa nhưng nếu ít hoặc không tan trong lipid (sulfaguanidin, streptomycin) thì ít
được hấp thu.
- Thuốc mang amin bậc 4 sẽ bị ion hóa mạnh khó hấp thu, thí dụ các loại cura.
- Các anion sulfat SO4- - không được hấp thu: MgSO 4, Na2SO4 chỉ có tác dụng tẩy.
2.1.1.3. Thuốc đặt trực tràng
Khi không dùng đường uống được (do nôn, do hôn mê, hoặc ở trẻ em) thì có dạ ng thuốc đặt vào
hậu môn. Không bị enzym tiêu hóa phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ qua
gan, chịu chuyển hóa ban đầu.
Nhược điểm là hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn.
2.1.2. Thuốc tiêm
- Tiêm dưới da: do có nhiều sợi thần kinh cảm giác nên đau, ít mạch máu nên thuốc hấp thu chậm
- Tiêm bắp: khắc phục được hai nhược điểm trên của tiêm dưới da - một số thuốc có thể gây hoại
tử cơ như ouabain, calci clorid thì không được tiêm bắp.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu n hanh, hoàn toàn, có thể điều chỉnh liều được nhanh. Dùng tiêm
các dung dịch nước hoặc các chất kích ứng không tiêm bắp được vì lòng mạch ít nhạy cảm và
máu pha loãng thuốc nhanh nếu tiêm chậm.
Thuốc tan trong dầu, thuốc làm kết tủa các thành phần của máu h ay thuốc làm tan hồng cầu đều
không được tiêm mạch máu.
2.1.3. Thuốc dùng ngoài
- Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang
để điều trị tại chỗ. Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị c ác enzym phá
huỷ trong quá trình hấp thu nên vẫn có tác dụng toàn thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê
(lidocain, cocain) bôi tại chỗ, có thể hấp thu, gây độc toàn thân.
- Qua da: ít thuốc có thể thấm qua được da lành. Các thuốc dùng ngoài (thuốc mỡ, thuố c xoa bóp,
cao dán) có tác dụng nông tại chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau.
Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng... thuốc có thể được hấp thu. Một số chất độc
dễ tan trong mỡ có thể thấm qua da gây độc toàn thân (thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công
nghiệp anilin)
Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch tại chỗ, dùng phương pháp ion -
di (iontophoresis) đều làm tăng ngấm thuốc qua da.
Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm và đều qua da, duy trì đư ợc lượng
thuốc ổn định trong máu: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit
Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cho nên cần
thận trọng khi sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc.
- Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu là tác dụng tạ i chỗ. Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ để xuống niêm
mạc mũi, thuốc có thể được hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốn.
2.1.4. Các đường khác
- Qua phổi: các chất khí và các thuốc bay hơi có thể được hấp thu qua các tế bào biểu mô phế
nang, niêm mạc đường hô hấp. Vì diện tích rộng (80 - 100 m2) nên hấp thu nhanh. Đây là đường
hấp thu và thải trừ chính của thuốc mê hơi. Sự hấp thu phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong
không khí thở vào, sự thông khí hô hấp, độ hòa tan của thuốc mê trong máu ( hay hệ số phân ly
máu: khí )
Một số thuốc có thể dùng dưới dạng phun sương để điều trị tại chỗ (hen phế quản).
- Tiêm tuỷ sống: thường tiêm vào khoang dưới nhện hoặc ngoài màng cứng để gây tê vùng thấp
(chi dưới, khung chậu) bằng dung dịch có tỷ trọng cao (hyperbaric solution) hơn dịch não tuỷ.
2.1.5. Thông số dược đông học của sự hấp thu: sinh khả dụng (F)
2.1.5.1. Định nghĩa:
Sinh khả dụng F (bioavailability) là tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng
còn hoạt tính và vận tốc hấp thu t huốc (biểu hiện qua Cmax và Tmax) so với liều đã dùng . Sinh khả
dụng phản ánh sự hấp thu thuốc.
2.1.5.2. ý nghĩa
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Khi thay đổi tá dược, cách bào chế thuốc sẽ làm thay đổi độ hòa tan của thuốc (hoạt chất) và
làm thay đổi F của thuốc. Như vậy, 2 dạng bào ch ế của cùng một sản phẩm có thể có 2 sinh khả
dụng khác nhau. Khái niệm tương đương sinh học (bioequivalence) dùng để so sánh các F của
các dạng bào chế khác nhau của 1 hoạt chất: F 1/F2.
- Khi thay đổi cấu trúc hóa học, có thể làm F thay đổi:
Ampicilin có F = 50%
Amoxicilin (gắn thêm nhóm OH) có F = 95%
- Sự chuyển hóa thuốc khi qua gan lần thứ nhất, hay chuyển hóa trước khi vào tuần hoàn (first
pass metabolism) làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Song đôi khi vì thuốc qua gan lại có thể
được chuyển hóa thành chất có hoạt tính nên tuy sinh khả dụng củ ...  tham gia chuyển hóa các chất nội sinh và ngoại sinh từ môi trường, thuốc. Phản
ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH và O 2 theo phác đồ sau:
 Cơ chất Cơ chất (R- OH)
 (RH) oxy hóa
Cytochrom P450
O2 H2O
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
NADPH + H+ NADP+
Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước:
1) Cơ chất (thuốc , RH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt P 450 (Fe3+) tạo thành phức hợp RH-
P450 (Fe3+)
2) Phức hợp RH- P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH - P450 (Fe2+)
3) Sau đó, phức hợp RH- P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH
để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa.
4) Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H 2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hóa
cơ chất (thuốc): RH ROH, và Cyt.P450 được tái tạo.
Quá trình phản ứng được tóm tắt ở sơ đồ sau:
Hình 1.6: Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytocrom P 450
Phản ứng khử
Khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi các enzym nitroreductase, azoreductase,
dehydrogenase... (bảng 1.4)
Phản ứng thuỷ phân
Các đường nối este và amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase có trong huyết tương,
gan, thành ruột và các mô khác (bảng 1.4)
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Bảng 1.4: Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha I
Loại phản ứng Phản ứng Thí dụ các thuốc
1. Phản ứng oxy
hóa
- N- mất alkyl
- N- oxy hóa
-Mất amin oxy hóa
Hydroxy hóa mạch
thẳng
2. Phản ứng khử
- Azo- khử
- Nitro- khử
- Carbonyl- khử
3. Phản ứng thủy
phân
- Các este
RNHCH3 R- NH2 + CH2O
R- NH2 R - NHOH
 OH
R- CHCH3 R- C- CH3 R- C- CH3
 NH2 NH2 O + NH2
R- CH2- CH3 R- CH2- CH3
 OH
RN=NR1 RNH- NHR1 RNH2+R1NH2
RNO2 RNO RNHOH R-NH2
R- CR' R- CHR'
 O OH
R1COOR2 R1COOH + R2OH
Imipramin, diazepam,
morphin, codein,
Clorpheniramin,
dapson
Diazepam,
amphetamin
Tolbutamid,
ibuprofen,
cyclosporin,
midazolam
Prontosil, tartrazin
Nitrobenzen,
chloramphenicol,
clorazepam, dantrolen
Methadon, naloxon
Procain,
succinylcholin,
aspirin, clofibrat
Procainamid,
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Các amid
RCONHR1 RCOOH + R1NH2
lidocain,
indomethacin
2.3.3.2. Các phản ứng ở pha II
Các chất đi qua pha này đề trở thành các phức hợp không còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị
thải trừ. Tuy vậy, ở pha này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan trong nước, kết thành
tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu.
Các phản ứng ở pha II đều là các phản ứng liên hợp: một phân tử nội sinh (acid glucuronic,
glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với một nhóm hóa học của thuốc để tạo thành các phức
hợp tan mạnh trong nước. Thông thường, các phản ứng ở pha I sẽ tạo ra các nhóm chức phận cần
thiết cho các phản ứng ở pha II, đó là các nhóm - OH, -COOH, -NH2, -SH...
Các phản ứng chính: các phản ứng liên hợp với acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (chủ yếu
là glycin), phản ứng acetyl hóa, methyl hóa. Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội
sinh, đó là đặc điểm của pha II.
Bảng 1.5: Các phản ứng chính tr ong chuyển hóa thuốc ở pha II
Loại phản
ứng
Cơ chất nội
sinh
Enym chuyển (vị
trí)
Loại cơ chất Thí dụ các
thuốc
- Glucuro- hợp
- Glutathion-
hợp
- Glycin- hợp
- Sulfo- hợp
Acid UDP
glucuronic
Glutathion
Glycin
Phosphoaden
osyl
phosphosulfat
UDP glucuronosyl
transferase
(microsom)
GSH- S-
transferase (dịch
bào tương,
microsom)
Acyl- CoA
 transferase (ty
thể)
Sulfotransferase
(dịch bào tương)
Phenol, alcol,
acid
carboxylic,
sulfonamid
Epoxid, nhóm
nitro
hydroxylamin
Dẫn xuất acyl-
CoA của acid
carboxylic
Phenol, alcol,
các amin vòng
thơm
Morphin,
diazepam,
digitoxin,
acetaminophen,
sulfathiazol
Acid ethacrynic
bromobenzen
Acid salicylic,
a.benzoic,
a.nicotinic,
a.cholic
Estron, anilin,
methyldopa, 3-
OH cumarin,
acetaminophen
Dopamin,
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
-Methyl- hóa
- Acetyl- hóa
S- adenosyl
 methionin
Acetyl- CoA
Transmethylase
(dịch bào tương)
N-
acetyltrasferase
(dịch bào tương)
Catecholamin,
phenol amin,
 histamin
Các amin
adrenalin,
pyridin,
histamin
Sulfonamid,
isoniazid,
clonazepam,
dapson.
Ngoài ra, có một số thuốc hoàn toàn không bị chuyển hóa, đó là những hợp chất có cực cao (như
acid, base mạnh), không thấm qua được lớp mỡ của microsom. Phần lớn được thải trừ nhanh như
hexamethonium, methotrexat.
Một số hoạt chất không có cực cũng có thể không bị chuyển hóa: barbital, ether, halothan,
dieldrin.
Một thuốc có thể bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xẩy ra cùng một lúc hoặc tiếp nối nhau. Thí
dụ paracetamol bị glucuro- hợp và sulfo- hợp cùng một lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa ở nhân
phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau đó là ở nhánh bên cũng qua một loạt phản ứng để cuối
cùng cho tới hơn 30 chất chuyển hóa khác nhau.
2.3.4. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc
2.3.4.1. Tuổi
- Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc
- Người cao tuổi enzym cũng bị lão hoá
2.3.4.2. Di truyền
- Do xuất hiện enzym không điển hình khoảng 1: 3000 người có enzym cholinesterase không
điển hình, thuỷ phân rất chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng của thuốc n ày.
- Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa. Trong một nghiên cứu, cho uống 10 mg/ kg
isoniazid, sau 6 giờ thấy lượng isoniazid trong máu ở một nhóm là 3 - 6 g/ mL, ở nhóm khác chỉ
là 2,5g/ mL. Nhóm đầu là nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều vì dễ độc với TKTƯ. Về di
truyền, thuộc nhóm acetyl hóa chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da
vàng. Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm chuyển hóa
acetyl isoniazid lại độc với gan.
- Người thiếu glucose 6 phosphat dehydrogenase (G 6PD) sẽ dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng
phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid...
2.3.4.3. Yếu tố ngoại lai
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
- Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở microsom gan,
làm tăng hoạt tính các enzym này.
Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trăm thuốc khác: khi
dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hóa qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác
dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó (hiện tượ ng quen thuốc).
Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính ("tiền thuốc"), khi dùng
chung với thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính (parathion paraoxon)
- Chất ức chế enzym chuyển hóa: một số thuốc khác như cloramphenicol, d icumarol, isoniazid,
quinin, cimetidin... lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym, do
đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp.
2.3.4.4. Yếu tố bệnh lý
- Các bệnh làm tổn thương chức phận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển hóa thu ốc của gan: viêm
gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan... dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc chuyển
hóa qua gan như tolbutamid, diazepam.
- Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim, hoặc dùng thuốc chẹn  giao cảm kéo
dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm kéo dài t/2 của các thuốc có hệ số chiết xuất cao tại
gan như lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid.
2.4. Thải trừ
Thuốc được thải trừ dưới dạng nguyên chất hoặc đã bị chuyển hóa
2.4.1. Thải trừ qua thận
Đây là đường thải trừ quan trọng nhất của các thuốc tan trong nước, có trọng lượng phân tử nhỏ
hơn 300.
2.4.1.1. Quá trình thải trừ
- Lọc thụ động qua cầu thận: dạng thuốc tự do, không gắn vào protein huyết tương.
- Bài tiết tích cực qua ống thận: do phải có chất vận chuy ển (carrier) nên tại đây có sự cạnh tranh
để thải trừ. Thí dụ dùng thiazid kéo dài, do phải thải trừ thiazid, cơ thể giảm thải acid uric, dễ gây
bệnh gut (thiazid và a.uric có cùng carrier ở ống thận).
Quá trình bài tiết tích cực xẩy ra chủ yếu ở ống lượn gần, có 2 hệ vận chuyển khác nhau, một hệ
cho các anion (các acid carboxylic như penicilin, thiazid, các chất glucuro - và sulfo- hợp), và một
hệ cho các cation (các base hữu cơ như morphin, thiamin).
- Khuếch tán thụ động qua ống thận: một phần thuốc đã th ải trừ trong nước tiểu ban đầu lại được
tái hấp thu vào máu. Đó là các thuốc tan trong lipid, không bị ion hóa ở pH nước tiểu (pH = 5 -6)
như phenobarbital, salicylat. Các base yếu không được tái hấp thu.
Quá trình này xẩy ra ở ống lượn gần và cả ở ống lượn xa do bậc thang nồng độ được tạo ra trong
quá trình tái hấp thu nước cùng Na + và các ion vô cơ khác. Quá trình tái hấp thu thụ động ở đây
phụ thuộc nhiều vào pH nước tiểu. Khi base hóa nước tiểu, thì các acid yếu (acid barbituric) sẽ bị
thải trừ nhanh hơn vì bị ion hóa nhiều nên tái hấp thu giảm. Ngược lại, khi acid hóa nước tiểu
nhiều hơn thì các base (amphetamin) sẽ bị thải trừ nhiều hơn. Điều này được ứng dụng trong điều
trị nhiễm độc thuốc.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
2.4.1.2. ý nghĩa lâm sàng
- Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thu ốc: penicilin và probenecid có chung hệ vận chuyển tại ống
thận. Thận thải probenecid (rẻ tiền, ít tác dụng điều trị) và giữ lại penicilin (đắt tiền hơn, có tác
dụng điều trị).
- Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: base hóa nước tiểu, làm tăng độ ion hóa của
phenobarbital, tăng thải trừ khi bị nhiễm độc phenobarbital (xin xem"khuếch tán thụ động").
- Trong trường hợp suy thận, cần giảm liều thuốc dùng
2.4.2. Thải trừ qua mật
- Sau khi chuyển hóa ở gan, các chất chuyển hóa sẽ thải trừ qua mật để theo p hân ra ngoài. Phần
lớn sau khi bị chuyển hóa thêm ở ruột sẽ được tái hấp thu vào máu để thải trừ qua thận.
- Một số hợp chất chuyển hóa glycuronid của thuốc có trọng lượng phân tử trên 300 sau khi thải
trừ qua mật xuống ruột có thể bị thuỷ phân bởi  glycuronidase rồi lại được tái hấp thu về gan
theo đường tĩnh mạch gánh để lại vào vòng tuần hoàn, được gọi là thuốc có chu kỳ ruột - gan.
Những thuốc này tích luỹ trong cơ thể, làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracyclin, digitalis trợ
tim...).
2.4.3. Thải trừ qua phổi
- Các chất bay hơi như rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol)
- Các chất khí: protoxyd nitơ, halothan
2.4.4. Thải trừ qua sữa
Các chất tan mạnh trong lipid (barbiturat, chống viêm phi steroid, tetracyclin, các alcaloid), có
trọng lượng phân tử dưới 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa.
Vì sữa có pH hơi acid hơn huyết tương nên các thuốc là base yếu có thể có nồng độ trong sữa hơi
cao hơn huyết tương và các thuốc là acid yếu thì có nồng độ thấp hơn.
2.4.5. Thải trừ qua các đường khác
Thuốc có thể còn được thải trừ qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng (lông, tóc, móng),
tuyến nước bọt. Số lượng không đáng kể nên ít có ý nghĩa về mặt điều trị. Thường có thể gây tác
dụng không mong muốn (diphenyl hydantoin gây tăng sản lợi khi bị bài tiết qua nước bọt) . Hoặc
dùng phát hiện chất độc (có giá trị về mặt pháp y): phát hiện asen trong tóc của Napoleon sau 150
năm!
2.4.6. Thông số dược động học của chuyển hóa và thải trừ thuốc
Mục đích của chuyển hóa là làm cho thuốc mất hoạt tính, dễ tan trong nước và thải trừ. Vì vậy,
quá trình chuyển hóa chính là quá trình thải trừ thuốc. Có 2 thông số dược động học là độ thanh
thải (CL) và thời gian bán thải (t 1/2) đều để đánh giá quá trình chuyển hóa và thải trừ thuốc.
2.4.6.1. Độ thanh thải (clearance – CL)
Định nghĩa
Độ thanh thải (CL) biểu thị khả năng của 1 cơ quan (gan, thận) trong cơ thể thải trừ hoàn toàn
một thuốc (hay một chất) ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó.
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
Clearance được biểu thị bằng mL/ phút, là số mL huyết tương được thải trừ thuốc hoà n toàn trong
thời gian 1 phút khi qua cơ quan. Hoặc có khi tính theo kg thân trọng: mL/ phút/ kg.
 V
CL =  (mL/ phút)
Cp
V: tốc độ thải trừ của thuốc qua cơ quan (mg/ phút)
Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/ L)
Clearance cũng là một trị số ảo, mang tính lý thuyết vì sự tuần hoàn của máu qua cơ quan được
liên tục lặp đi lặp lại. Trong thực tế, thuốc được coi là lọc sạch khỏi huyết tương sau một khoảng
thời gian là 7 t1/2.
Hai cơ quan chính thamgia thải trừ thuốc khỏi cơ thể là gan (lượng thuốc bị chuyển hóa và thải
trừ nguyên chất qua mật) và thận, vì vậy, CL toàn bộ được coi là CL gan + CL thận.
ý nghĩa
- Thuốc có CL lớn là thuốc được thải trừ nhanh, vì thế thời gian bán thải (t 1/2) sẽ ngắn.
- Dùng CL để tính liều lượng thuốc có thể duy t rì được nồng độ thuốc ổn định trong huyết tương.
Nồng độ này đạt được khi tốc độ thải trừ bằng tốc độ hấp thu.
- Biết CL để hiệu chỉnh liều trong trường hợp bệnh lý suy gan, suy thận.
2.4.6.2. Thời gian bán thải (half - life- t1/2)
Định nghĩa
Thời gian bán thải t1/2 được phân biệt làm 2 loại :
- t1/2 hay t1/2 hấp thu là thời gian cần thiết để 1/2 lượng thuốc đã dùng hấp thu được vào tuần
hoàn. nếu dùng thuốc theo đường tiêm bắp thì t 1/2 không đáng kể.
- t1/2 β hay t1/2 thải trừ là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm còn 1/2.
Trong thực hành điều trị, hay dùng t 1/2 β và thường chỉ viết là t 1/2 hoặc t/2.
ý nghĩa
- Từ công thức trên ta thấy t 1/2 tỷ lệ nghịch với clearance. Khi CL thay đổi theo nguyên nhân sinh
lý hoặc bệnh lý sẽ làm t 1/2thay đổi, hiệu quả của điều trị bị ảnh hưởng. Cần phải hiệu chỉnh liều
lượng hoặc khoảng cách giữa các liều (xem phần “Những biến đổi của dược động học”).
- Trong thực hành điều trị, thường coi thời gian 5 l ần t1/2 (5 lần dùng thuốc cách đều) thì nồng độ
thuốc trong máu đạt được trạng thái ổn định (Css), và sau khi ngường thuốc khoảng 7 lần t 1/2 thì
coi như thuốc đã bị thải trừ hoàn toàn khỏi cơ thể (xem bảng).
Lượng thuốc được thải trừ theo t/2
Số lần t1/2 Lượng thuốc được thải trừ (%)
1 50
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội
(sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa)
2
3
4
5
6
7
75
88
94
97
98
99
- Đối với mỗi thuốc, thời gian bán thải là giống nhau cho mọi liều dùng. Do đó có thể suy ra
khoảng cách dùng thuốc:
. Khi t1/2 < 6h: nếu thuốc ít độc, cho liều cao để kéo dài được nồng độ hiệu dụng của thuốc trong
huyết tương. Nếu không thể cho được liều cao (như heparin, insulin) thì truyền tĩnh mạch liên tục
hoặc sản xuất dạng thuốc giải phóng chậm.
. Khi t1/2 từ 6 đến 24h: dùng liều thuốc với khoảng cách đúng bằng t 1/2.
. Khi t1/2 > 24h: dùng liều duy nhất 1 lần mỗi ngày.
câu hỏi tự lượng giá
1. Sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào những yếu tố nào?
2. Phân tích, so sánh các đặc điểm của các đường hấp thu thuốc: đường tiêu hóa, đường
tiêm, đường hô hấp và đường qua da, niêm mạc.
3. Trình bày về sự vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương và qua rau thai. ý nghĩa lâm
sàng.
4. Sinh khả dụng của thuốc là gì? ý nghĩa.
5. Trình bày về thể tích phân phối (Vd) và ý nghĩa lâm sàng?
6. Sự gắn thuốc vào protein huyết tương và ý nghĩa?
7. Kể tên các phản ứng chính (không viết công thức) của chuyển hóa thuốc ở pha I, kết quả
và ý nghĩa?
8. Kể tên các phản ứng chính (không viết công t hức) của chuyển hóa thuốc ở pha II, kết quả
và ý nghĩa?
9. Trình bày các cách thải trừ thuốc qua thận, qua gan, qua sữa và ý nghĩa lâm sàng.
10. Độ thanh thải là gì? ý nghĩa?
11. Thời gian bán thải là gì? ý nghĩa?