Bài giảng Xử trí trên lâm sàng các triệu chứng sau mãn kinh bằng hợp chất dược dinh dưỡng

29/05/2017 
1 
SILVIA MAFFEI 
Giáo sư – Tiến sĩ 
Ý 
Xử trí trên lâm sàng các triệu chứng sau mãn kinh 
bằng hợp chất dược dinh dưỡng 
Dr. Silvia Maffei 
Professor M.D, Obstetrics and 
Gynecology Clinic of 
cardiovascular gynecological 
endocrinology 
and osteoporosis 
CNR (National Research Council) 
Foundation 
Tuscany “G. Monasterio” Pisa (Italy) 
29/05/2017 
2 
CÁC QUAN ĐIỂM CỦA PHỤ NỮ 
VỀ NHỮNG VẤN ĐỀ SỨC KHỎE CỦA HỌ 
CÁC NGUYÊN NHÂN GÂY TỬ VONG Ở PHỤ NỮ 
29/05/2017 
3 
Menopausa e 
Invecchiamento 
29/05/2017 
4 
Menopausa e Invecchiamento 
Trong gai đoạn tiền mãn kinh, phụ nữ phải đối diện với những thay đổi quan 
trọng về hóc môn : 
►Giảm nồng độ Progesterone 
►Tăng hoạt động của estrogen 
►Tăng hoạt động của FSH (follicle-stimulating hormone) 
Những thay đổi quan trọng về chuyển hóa: 
► Lắng đọng mỡ vùng bụng 
►Thay đổi sự chuyển hóa lipid 
►Thay đổi chuyển hóa glucose 
►Thay đổi chuyển hóa xương 
 Không rụng trứng 
 Hành kinh không đều 
 Nhiều giai đoạn bốc hỏa và ra mồ hôi nhiều 
Hâu quả lâu dài trên tim mạch 
 và xương khớp 
Những thay đổi hóc môn 
29/05/2017 
5 
Estronet Study 2006 
Triệu chứng / nguy cơ Tần xuất (theo %) 
Cơn bốc hỏa 86,8% 
Ra mồ hôi ban đêm 82,1% 
Mất ngủ 67,8% 
Cáu kỉnh 65,2% 
Trầm cảm 47,5% 
Lo âu 56,8% 
Khô âm đạo >50% 
Suy nhược 49,4% 
Dị cảm 34,5% 
Chóng mặt 32,8% 
Viêm khớp 20,9% 
Tăng huyết áp 20,4% 
Loãng xương 13,3% 
Triệu chứng, rối loạn và nguy cơ trong quá trình mãn kinh 
Các nguy cơ trong mãn kinh 
Omodei 2002 
Khả năng bị bệnh khi > 50 tuổi 
Bệnh tim 
Nhồi máu cơ tim 
Ung thư vú 
Ung thư nội mạc tử cung 
46% 
20% 
10% 
 3% 
Gãy xương đùi 
Gãy cột sống 
15% 
25% 
• Nguy cơ tim mạch 
• Nguy cơ loãng xương 
• Nguy cơ ung thư 
29/05/2017 
6 
Ảnh hưởng của mãn kinh với QOL: 
HT giảm triệu chứng vận mạch/ cải thiện QOL 
29/05/2017 
7 
Nguy cơ tim mạch trong quá trình mãn kinh 
Tình trạng sau mãn kinh và các nguy cơ bệnh tim mạch, Phân tích chung. 
Tình trạng sau mãn kinh là yếu tố đối chiếu. 
Menopause, Vol. 13, No. 2, 2006 
29/05/2017 
8 
Tình trạng sau mãn kinh và mãn kinh sớm là các yếu tố nguy cơ độc 
lập đối với bệnh tim mạch: phân tích tổng hợp 
• Đối với mãn kinh sớm và các bệnh tim mạch, dự tính 
nguy cơ tương đối gộp bằng 1.25 (95% CI, 1.15-1.35). 
• Trong phân tích phân tầng, tác dụng gộp bằng 1.38 
(95% CI, 1.21-1.58) Sau khi hiệu chỉnh đối với tuổi và 
hút thuốc lá. 
• Tác dụng gộp của cắt buồng trứng hai bên trên bệnh 
tim mạch bằng 4.55 (95% CI, 2.56-8.01). 
Atsma F.Menopause, Vol. 13, No. 2, 2006 
Phân loại các nguy cơ tim mạch ở phụ nữ 
29/05/2017 
9 
 Không chỉ là vấn đề tuổi tác: 
Mãn kinh là “yếu tố châm ngòi” cho các rối loạn 
chuyển hóa ở nhiều mức độ .. 
Cần phải xử trí sớm các triệu chứng mãn kinh với 
mục đích phòng ngừa bệnh tật 
Nồng độ lipid trung bình hàng năm và theo dự tính 
Matthews et al. JACC Vol. 54, No. 25, 2009 Menopause and Risk Factors 
29/05/2017 
10 
PROCAM (Münster Heart Study): 
Mãn kinh và các yếu tố nguy cơ liên quan lipid 
ở các phụ nữ 45 đến 55 tuổi 
 Tiền MK Mạn kinh P 
 (n = 1537) (n = 2456) 
age (years) 48.3 ± 2.8 51.0 ± 3.0 < 0.001 
BMI (kg/m2) 25.8 ± 4.3 26.4 ± 4.5 < 0.001 
cholesterol (mg/dl) 221 ± 39 239 ± 41 < 0.001 
triglycerides (mg/dl)* 88 99 < 0.001
LDL-C (mg/dl) 143 ± 36 158 ± 38 < 0.001 
HDL-C (mg/dl) 59 ± 15 59 ± 16 n.s. 
chol./HDL-C ratio 4.02 ± 1.25 4.31 ± 1.32 < 0.001 
*: geometric mean, n.s.: not significant 
Ảnh hưởng của mãn kinh 
với nồng độ cholesterol toàn phần ở phụ nữ 
Vera Bittner Am J Cardiol 2002;90 
29/05/2017 
11 
TÁC DỤNG BẢO VỆ CỦA NỒNG ĐỘ HDL 
CAO ĐỐI VỚI CÁC BỆNH TIM MẠCH 
modified from Brunner et al, 1987 
0
50
100
150
264
TOTAL CHOLESTEROL
C
O
R
O
N
A
R
Y
 E
V
E
N
T
S
/1
0
0
0
HIGH HDL LOW HDL
29/05/2017 
12 
LDL-Cholesterol VÀ Lp (a) 
THEO TUỔI Ở PHỤ NỮ 
75
95
115
135
155
175
195
20-
24
25-
29
30-
34
35-
39
40-
44
45-
49
50-
54
55-
59
60-
64
4
5
6
7
8
9
10
Age (years) 
LDL-Cholesterol (mg/dl) Lp(a) mg/dl) 
LDL-Chol. (n=5,961) 
Lp(a) (n=1,386) 
29/05/2017 
13 
Tăng nguy cơ các biến cố tim mạch nặng khi tăng nồng độ 
Triglyceride ở Nam và Nữ 
0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 
Hazard 
ratio 
Pravastatin better Placebo better 
PROSPER – tiêu chí tim mạch theo giới 
Pravastatin 
(n=1396) 
Nam 
Placebo 
 (n=1408) 
Tử vong tim mạch, MI không 
tử vong, Đột quỵ 222 279 
Cardiac death, non-fatal MI 167 219 
Đột quỵ tử vong, không tử vong 65 70 
TIA 38 53 
Nữ (n=1495) (n=1505) 
Tử vong tim mạch, MI không 
tử vong, Đột quỵ 186 194 
Cardiac death, non-fatal MI 125 137 
Đột quỵ tử vong, không tử vong 70 61 
TIA 39 49 
PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30. 
29/05/2017 
14 
PROCAM (Münster Heart Study): 
HDL Cholesterol and Triglycerides 
Theo BMI ở nữ tuổi 40-65 (n=3.019) 
61
56 55
50
62
40
50
60
70
<=20.0 20.1-
25.0
25.1-
27.5
27.6-
30.0
>30.0
HDL cholesterol (mg/dl) 
Body Mass Index (kg/m2) 
82
95
104
113
79
60
70
80
90
100
110
120
<=20.0 20.1-
25.0
25.1-
27.5
27.6-
30.0
>30.0
Body Mass Index (kg/m2) 
Triglycerides (median, mg/dl) 
29/05/2017 
15 
Hướng dẫn của EU về dự phòng bệnh tim mạch: Các chiến 
lược can thiệp trong thực hành LS (ESC 2016) 
Giai đoạn nguy cơ thấp/trung bình là: 
 xử trí không dùng thuốc với lời khuyên về lối sống (ăn uống + Tập 
thể lực), 
Thuốc chỉ nên cân nhắc trong trường hợp tăng cholesterol máu không 
thể kiểm soát được 
Low risk 
Moderate risk 
ESC/EAS guidelines 2011 
Lời khuyên về lối sống được khuyến cáo 
2016 ESC/EAS Guidelines Atherosclerosis 253 (2016) 
29/05/2017 
16 
Gạo lên men màu đỏ sáng, có màu đỏ do được trồng với đất mùn 
có Monascus purpureus 
Monascus purpureus tạo ra một số chất khác nhau, trong đó 
monacolins, là những chất có tác dụng có lợi đối với nồng độ lipids 
trong huyết tương. Chất có tác dụng nhất là Monacolin k 
Monacolin K có cùng cấu trúc với «lovastatin» và hoạt động như 
một statin. 
Cơ chế hoạt động của chúng là: 
Sự canh tranh giữa enzyme quan trọng đối với quá trình tổng hợp 
cholesterol (HMG-CoA reductase) và chất thay thế (HMG-CoA). 
Gạo men đỏ 
Đây là chiết xuất tự nhiên alkaloid của vỏ cây Berberis 
aristata, một loại cây bụi gai mọc ở Tibet và vùng 
Himalaya. 
Berberine được sử dụng điều trị cổ truyền tiêu chảy do 
vi khuẩn, nhiễm trùng tiết niệu và điều trị tại chỗ cho vết 
thương, vết loét. 
Để giảm cholesterololemia, một cơ chế quan trọng khác 
cần được biết: tái hấp thu LDL bởi các thụ thể LDL 
trong gan 
Kong W et al. Nat Med. 2004; 10:1344-1351 
Berberine 
29/05/2017 
17 
Hợp chất dược dinh dưỡng 
Dược dinh dưỡng = dinh dưỡng + dược tính 
AAPS PharmSci 2003 
Sản phẩm dược dinh dưỡng có thể coi là “thực phẩm” 
hoặc một phần của thực phẩm cung cấp các lợi ích về sức 
khỏe, bao gồm cả tác dụng dự phòng và điều trị bệnh 
ArmoLIPID là một hợp chất dược dinh dưỡng, được kết hợp trọng một 
chế phẩm, các thành phần tự nhiên, với liều có tác dụng dược lý để: 
•Kiểm soát lipids máu: 
• Red yeast rice 200 mg 
• Policosanol 10 mg 
•Nồng độ Homocysteine 
• Folic acid 0,2 mg 
•Và stress oxy hóa 
• Astaxanthin 0.5 mg 
• Coenzyme Q10 2 mg 
(~ 3 mg of monacolin K) 
Hợp chất dược dinh dưỡng 
Nutraceutical = nutrition + pharmaceutical 
Sản phẩm dược dinh dưỡng có thể coi là “thực phẩm” 
hoặc một phần của thực phẩm cung cấp các lợi ích về sức 
khỏe, bao gồm cả tác dụng dự phòng và điều trị bệnh 
ArmoLIPID là một hợp chất dược dinh dưỡng, được kết hợp trọng một chế 
phẩm, các thành phần tự nhiên, với liều có tác dụng dược lý để: 
•Kiểm soát lipids máu: 
• Red yeast rice 200 mg 
• Berberine 500 mg 
• Policosanol 10 mg 
•Nồng độ Homocysteine 
• Folic acid 0,2 mg 
•Và stress oxy hóa 
• Astaxanthin 0.5 mg 
• Coenzyme Q10 2 mg 
Tác dụng dựoc lý của Berberine 
Dược dinh dưỡng = dinh dưỡng + dược tính 
29/05/2017 
18 
Kong W et al. Nat Med. 2004; 10:1344-1351 
Brusq JM et al. J Lipid Research. 2006; 47 (6):1281-8 
29/05/2017 
19 
• Tài liệu đã được tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu PubMed và 
SCOPUS từ khi bắt đầu đến ngày 10 tháng 2 năm 2016. 
• 14 nghiên cứu đạt tiêu chuẩn đủ điều kiện để phân tích lipid. 
• Trong đăng tải này, Thay đổi net trong tính toán (điểm thay 
đổi) của 14 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (1670 đối tượng 
điều trị với AP) đã được tính toán và có sự thay đổi đáng kể 
trong hồ sơ lipid (p <0.001) 
Pirro M et al. Pharmacological Research 110 (2016) 76-88 
Tác dụng giảm glucose của Armolipid Plus đã được tìm thấy trong 10 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên: 
•glucose −2.59 mg/dL (p = 0.010) 
 in total cholesterol −26.15 mg/dL 
 in LDL-cholesterol −23.85 mg/dL 
 in triglycerides −13.83 mg/dL 
 in HDL-cholesterol +2.53 mg/dL, 
p < 0.001 
p < 0.001 
39 mg/dl = 1 mmol/L -0.7 mmol/L 
-0.6 mmol/L 
1mmol/L = 89 mg/dl 
Các tác dụng của flavonoids trong thức ăn đối với RCT, chuyển hóa 
và chức năng của HDL, trong các thử nghiệm tiền LS và LS 
Courtney L Millar et al.Adv Nutr 2017;8:226–39 
29/05/2017 
20 
Ảnh hưởng của mãn kinh đối với HA 
Staessen JA, et al. J Hum Hypertens. 1998;12:587-92. 
Ảnh hưởng của HA ở giới hạn bình thường cao 
đối với nguy cơ bệnh tim mạch 
 Category 
Tâm thu 
(mmHg) 
Tâm trương 
(mmHg) 
Tối ưu <120 <80 
Bình thường 120–129 80–84 
Bình thường cao 130–139 85–89 
THA độ 1 (nhẹ) 140–159 90–99 
THA độ 2 (trung bình) 160–179 100–109 
THA độ 3 (nặng) >180 >110 
THA tâm thu đơn độc >140 90 
Journal of Hypertension 2003, Vol 21 No 6 
Định nghĩa và Phân loại huyết áp 
European Society of Hypertension – European Society of Cardiology (2003) 
29/05/2017 
21 
Cơn bốc hỏa tương quan với huyết áp 
Menopause 2007; 14: 308-15 
Tác dụng bảo vệ của genistein trong THA thông qua thúc đẩy 
giãn mạch và giảm co cơ trơn mạch máu. 
29/05/2017 
22 
Hazard ratios (95% CIs) for vasomotor symptoms and 
coronary heart disease risk among the total study population 
FMD, ở phụ nữ mạn kinh sớm, liên quan tới 
độ nặng của triệu chứng vận mạch 
Mod. Bechlioulis A et al. JCEM 2010;95:1199-1206 
29/05/2017 
23 
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100 120
P
ro
p
o
rt
io
n
 W
it
h
o
u
t 
C
a
rd
io
v
a
s
c
u
la
r 
E
v
e
n
t 
(%
) 
Months 
Giãn phụ thuộc dòng máu 
 19.0% dilation 
10.3% to <19.0% dilation 
 10.3% dilation 
Schachinger V, et al. Circulation. 2000;101:1899-906. 
P = .004 
(log rank, pooled) 
RL chức năng giãn mạch vành dự báo các biến cố tim mạch 
29/05/2017 
24 
Đáp ứng FMD (SD) so với Placebo, Estradiol, và Estradiol Plus NETA 
theo lứa tuổi 
Tác dụng của estradiol trong 
miếng dán đối với FMD (meanSE 
estradiol FMD minus placebo 
FMD). 
 *P0.005 change in FMD compared 
with placebo. 
Sherwood et al Age, Estrogen, and Endothelial Function 
Arterioscler Thromb Vasc Biol. August 2007 
Các cơ chế chính tham gia điều hòa thân nhiệt 
29/05/2017 
25 
-100
-80
-60
-40
-20
0
2 4 8 12 24
Tempo (Settimane)
D
if
fe
re
nz
a 
de
l p
un
te
gg
io
 v
s 
il 
ba
sa
le
 (
%
)
-100
-80
-60
-40
-20
0
2 4 8 12 24
Tempo (Settimane)
D
if
fe
re
nz
a 
de
l p
un
te
gg
io
 v
s 
il 
ba
sa
le
 (
%
)
-100
-80
-60
-40
-20
0
2 4 8 12 24
Tempo (Settimane)
D
if
fe
re
nz
a 
de
l p
un
te
gg
io
 v
s 
il 
ba
sa
le
 (
%
)
Cơn bốc hỏa Ra mồ hôi trộm 
Hồi hộp 
* p < 0,05 tra trattamenti 
*** 
*** 
*** 
*** 
*** *** 
*** *** *** 
*** 
*** *** 
* 
* p < 0,001 tra trattamenti 
IS 
Vit D3 + calcio 
Mucci et al. Soy Isoflavones, Lactobacilli, Magnolia Bark extract, Vitamin D3 and Calcium. Controlled clinical study in menopause. Minerva Ginecol. 2006 Aug; 58(4):323-34 
Isoflavones đậu tương 
Tác dụng giống Estrogen và nội tiết/khả năng 
truyền tín hiệu của genistein 
Genistein gắn với thụ thể estrogen (ERs) và ảnh hưởng gen điều hòa sản xuất các sản phẩm chứa các thành phần đáp 
ứng giống estrogen (ERE) và làm trung gian các tác dụng non-genomic thông qua ERK1/2, PI3 Kinase/Akt và các con 
đường truyền tín hiệu của AMP/protein kinase A. Genistein có ái tính cao hơn với ERβ khi so với ERα. 
Sureda A. et al.,Hypotensive effects of genistein: From chemistry to medicine. Chemico- Biological Interactions (2017) 
29/05/2017 
26 
Vai trò bảo vệ của genistein 
chống các bệnh tim mạch 
Con đường chuyển hóa của isoflavones 
Molecules 2016, 21, 1034 
29/05/2017 
27 
Estrogenic effectiveness 
Estradiol 100 
Genistein 0,084 
Equolo 0,061 
Daidzein 0,013 
Receptor Affinity 
ERα ERβ 
Estradiol 100 100 
Genistein 4 87 
Daidzein 0,1 0,5 
Breast 
Kidney, 
gut, lung 
Endometrium 
Ovary, 
Stroma 
Brain 
Endothelium 
vascular 
Bones 
 Isoflavones đậu tương : hoạt tính estrogen chọn lọc 
Murkies et al. Phytoestrogens – Journal of Clin. Endocr. Metab. 1998 2 (83) 297-303 
Gruber et al .Production and action of estrogen N Engl J Med. 1998 5 (346)340-351 
Chuyển đổi isoflavones thành dạng hoạt động nhờ Lactobacillus sporogenes. 
Arcoraci V 2005 
29/05/2017 
28 
Liều Isoflavones 
Liều I.s. Để có tác dụng sinh học 
50-90 mg / day. 
Liều I.s. Được coi là an toàn 
thấp hơn 2mg/kg trọng lượng cơ thể 2. 
1Messina, Womens Health, 2008 - 2Barnes, Br J Nutr 2003 
I.s. Trong danh sách GRAS 
(Granted as Safe) của FDA - USA. 
Các lí do từ chối hoặc ngừng HRT 
Caputi AP et al. Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXVIII - n. 5 (2006) 
29/05/2017 
29 
181 gynaecologists collected a sample of 1398 
menopause women of which 607 not treated, 
327 on estrogens, and 464 on phytoestrogens. 
392 women used a phytoestrogen named Estromineral 
containing isoflavones (genistine 30mg and daidzine 
30mg) +Lactobacillus sporogenes +Ca +vit.D3. 
The mean treatment duration was 112.9 days. 
Data on concomitant therapies 
show the compatibility of EM 
with different pharmacological 
classes 
 Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXVIII - n. 5 (2006) 
Concomitant therapies according to the stratification in 
menopause treatments 
Hoạt tính trên LS của EM liên quan tới độ nặng của triệu chứng lúc ban đầu 
29/05/2017 
30 
Hoạt tính lâm sàng của EM liên quan tới thời gian điều trị 
100 
83 
90 
96 
95 
86 
So sánh hoạt tính LS của EM 
Và các phytoestrogens khác 
29/05/2017 
31 
Kết luận 
•Các phụ nữ được điều trị (HRT hoặc phytoestrogens) có vẻ được kiểm soát tốt 
hơn trước và trong khi điều trị. 
•Khi có các bệnh đồng diễn trên lâm sàng, cách tiếp cận tự nhiên với 
phytoestrogens được ưa chuộng hơn. 
•Phytoestrogens cùng lactobacilli và bổ sung chất khoáng cho thấy hoạt tính 
lâm sàng thỏa đáng, tương quan với thời gian điều trị 
Dipinto di Ursula Ferrara 
29/05/2017 
32 
Vai trò bảo vệ của genistein chống lại các bệnh tim mạch 
Con đường chuyển hóa của isoflavones 
Molecules 2016, 21, 1034 
29/05/2017 
33 
Kết luận về isoflavones và bốc hỏa do mãn kinh 
- Tác dụng của isoflavones chống lại các cơn bốc hỏa do mãn kinh đã được khẳng định trong các 
phân tích meta-analyses độc lập, với mức độ bằng chứng Ia. 
- Tác dụng chống lại tần suất và cường độ bốc hỏa là cải thiện 25% so với nhóm Placebo, và đạt 
tác dụng 57% so với hocmon thay thế. 
 - Đạt được hiệu quả tối đa cần nhiều thời gian hơn so với điều trị bằng estrogen. Đây là một 
thông điệp quan trọng với bệnh nhân. Về phía nguy cơ , có ít tác dụng phụ hơn và sự tuân thủ cao 
của bệnh nhân có thể được mong đợi. 
-Bên cạnh đó các tác dụng tốt có thể được mong đợi đối với xương. 
- Sử dụng isoflavones lâu dài sẽ làm giảm nguy cơ ung thư vú. Các nghiên cứu dài hạn ở bệnh 
nhân ung thư vú cho thấy những lợi ích khi sử dụng đậu nành, giảm tỷ lệ xuất hiện ung thư, 
không có tương tác điều trị không mong muốn với tamoxifen và anastrozoleast. Có thể sử dung 
Isoflavone cho bệnh nhân ung thư vú 
- Khi sử dụng lâu dài liều cao Isoflavones 150mg/ngày trong thời gian 3 năm , an toàn với các tổ 
chức nhạy cảm với hormone như vú, nôi mạc tử cung, tuyến giáp không còn bàn cái và được 
chính thức xác nhận của Cơ quan An toàn Thực phẩm Châu Âu ( EFSA) 
- Tóm lại , isoflavones có thể được khuyến cáo là lựa chọn điều trị đầu tiên cho những cơn bốc 
hỏa do mãn kinh.