Bài giảng Stent Thrombosis cập nhật vai trò kháng tiểu cầu kép

Stent Thrombosis 
Cập nhật vai trò kháng tiểu cầu kép 
TS.BS. NGUYỄN THƯỢNG NGHĨA 
Trưởng khoa Tim mạch can thiệp 
Phó Giám đốc Trung tâm tim mạch 
BV. Chợ Rẫy 
Let’s review the Arterial Disease Process 
When the plaque ruptures, a blood clot can form that partially or completely blocks the artery. 
Rupture of stable plaque is the initial pathologic event leading to 75% of all heart attacks 
1964 1961 1974 1977 1987 1988 1989 2001 2003 2009 
PTA BES 
CCU CABG PTCA 
Coiled stent, POBA PTCA 
BMS 
Trans Am Clin Climatol Assoc. 2006;116:41-53 
Anesth Analg. 2008;107:552-69 
Lancet. 1994;344:1383-1389 
N Engl J Med. 1998;339:1665-1671 
Historical Perspective of treatment cardiovascular diseases 
Cypher 
DES BVS 
NC RAVEL 
Hoa Kỳ hằng năm 600.000 BN đặt stent 
Việt Nam hằng năm: 2014 = 10455 Stent 
Taxus Xience 
Promus 
What happens after stent implant? 
Intervention (POBA, stent) 
Vessel Injury 
Plaque Rupture Inflammation 
Endothelial damage 
Vessel Stretch 
Chemotactic Responses 
(GF, CytoKines,) 
Platelet Activation 
Acute Close Migration / Proliferation of SMC 
Restenosis 
Thrombus 
Platelet Aggregation Extracellular Matrix formation 
Neointimal Hyperplasia 
Remodelling 
Restenosis 
Elastic Recoil 
- Plaque Rupture 
- POBA disrupts endothelial injury to 
arterial media 
- Barotrauma from high-pressure balloon 
inflation / angioplasty 
- Stenting injure artery by acting as a 
foreign body, tissue reaction 
Thrombosis/Restenosis 
Cascade 
Stent Thrombosis: History & Histopathology 
Schatz et al. Circulation.1991;83:148; 
Fischman et al. N Engl J Med. 1994;331496; 
Colombo et al. Circulation.1995;91:1676; 
Schömig et al.Circulation.1994,90:2716; 
Leon et al. N Engl J Med. 1998;339:1665; 
Joner et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:193. 
Stent Thrombosis: Definition 
Tỉ 
lệ 
% 
tắ
c 
st
en
t 
ASA + Kháng đông 
ASA + Ticlopidin 
ASA + Clopidogrel, 
Prasugrel , Ticargrelor 
0.3-0.4 % mỗi 
năm 
Daemen, et al. Lancet 2007;369:667-78 
Bern - Rotterdam 
Cohort Study 
Definite/Confirmed (Xác định) 
HC vành cấp Và 
Chụp ĐMV kiểm tra huyết khối tắc 
cấp trong stent 
 Hoặc 
Bằng chứng trên giải phẫu bệnh lý 
Probable ( Nhiều khả năng) 
Đột tử không rõ nguyên nhân trong 
30 ngày 
NMCT cấp mà nhánh ĐMV thủ phạm 
không thấy huyết khối khi chụp ĐMV 
kiểm tra 
Possible (có thể) 
Đột tử không rõ nguyên nhân trong 
30 ngày 
P
ro
p
o
rt
io
n
 o
f 
p
o
p
u
la
ti
o
n
 (
%
) 
13.3 13.5 
20 
10 
 0 
Acute Subacute Late Very Late 
 Dutch Stent Thrombosis Registry 
N=437 BN (2.1%) bị Stent thrombosis/ 21,009 patients đặt Stent 
 50 
 41.2 
 40 
 32 
 30 
Van Werkum et al. JACC 2009;53:1399-1409 
Stent Thrombosis Incidence in general 
Stent Thrombosis in DES Studies 
4 
Daemen J et al. Lancet 2007 369: 667–78 
C
u
m
u
la
ti
v
ep
ro
b
ab
il
it
y
 o
f 
S
T
 (
%
) 
0 200 400 600 800 1000 
0 
1 
2 
 Median 
 3 9 Days 
N=8,146Patients 
Predictive factors: ACS, diabetes 
1200 Days 
Late & Very Late Stent Thrombosis 
Keep going up for time 
Secmsky, Am J Cardiol 2015;115:1678-1684 
PROTECT Trial: Mortality rate of Stent Thrombosis 
N= 9727 ST = 1.9% 
Tỉ lệ tử vong: 32,1% 
Stent Thrombosis of DES: 
What factors that should be paid more attention ? 
Bệnh nhân 
Ngừng thuốc kháng TC 
Drug 
Chậm trễ 
nội mạc hóa 
Stent 
Áp sát thành mạch 
không hoàn toàn 
muộn 
Polymer 
Viêm, Dị ứng 
Stent 
Thrombosis 
Stent Components affected stent thrombosis 
Sources from Medronic 
Stents 
Polymers 
(Drug Carrier) 
Drugs 
1st generation DES 
2nd generation DES 
Räber et al, Circulation 2012 
Nghiên cứu Bern – Rotterdam : Tỉ lệ huyết khối /Stent 
CoCr- EES Stent vs Sirolimus/Palitaxel Stent 
Huyết khối tắc Stent /30 ngày 
Huyết khối tắc Stent / 12 tháng 
Stent Thrombosis : 2nd DES Stent vs 1st DES Stent 
Meta-Analysis: 49 RCTs, N= 50844 
Palmerini, Biondi-Zoccai et al, Lancet 2012 
Why Are Polymers Important in DES? 
• The use of polymers is currently the best mechanism to achieve desired drug 
elution levels and timing of release 
• Polymers help to: 
– Locally deliver drugs 
– Drug Elution Control 
– Improve drug stability in vivo 
• Polymers should be: 
– Biocompatibility 
– Non–thrombogenic, Non- inflammatory 
– Biodegradable 
tháng 
Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1940-8 
N= 1707 BN 
Nghiên cứu LEADER FREE: Landmark Analysis 
Biodegradable Polymer Stent vs Durable Polymer Stent 
ARC Definite Stent Thrombosis: 
BP-DES vs. SES 
DES polymer 
biodegradable 
DES polymer 
durable 
VS 
Meta-analysis: Safety of 2nd DES 
126 trials 
Bangalor et al. BMJ. 2013 Nov 8;347 
Stent Thrombosis of DES: 
What factors that should be paid more attention ? 
Discontinuation 
/Interuption 
DAPT 
Drug 
Chậm trễ 
nội mạc hóa 
Stent 
Áp sát thành mạch 
không hoàn toàn 
muộn 
Polymer 
Viêm, dị ứng 
Stent 
Thrombosis 
Cơ chế HCVC cấp 
Thuốc chống đông_kháng kết tập tiểu cầu 
Yếu tố mô 
Dòng thác đông máu 
Prothrombin 
Thrombin 
Fibrinogen Fibrin 
Thrombus 
Huyết khối đỏ 
Kết tập tiểu cầu 
Huyết khối trắng 
Hoạt hóa GPIIb/IIIa 
Collagen 
Thromboxane A2 
ADP 
AT 
AT 
Aspirin 
Clopidogrel 
Prasugrel 
Ticargrelor 
GPIIb/IIIa 
inhibitors 
Factor 
Xa 
Bivalirudin 
Hirudin 
Argatroban 
LMWH 
Heparin 
Thrombo- 
lytics 
Dòng thác 
đông máu 
Dòng thác 
tiểu cầu 
Thrombo- 
lytics 
Tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong HCMVC 
Thrombin 
Serotonin 
Epinephrine 
Collagen 
Activation 
Activated 
Platelet 
COX 
Degranulation 
Aspirin 
  
Gp IIb/IIIa 
fibrinogen 
receptor 
ADP P2Y12 receptor 
antagonists 
Platelet agonists 
ADP 
ATP 
serotonin 
calcium 
magnesium 
Adhesive proteins 
thrombospondin 
fibrinogen 
p-selectin 
vWF 
Coagulation factors 
factor V 
factor XI 
PAI-1 
Inflammatory factors 
platelet factor 4 
CD 154 (CD 40 ligand) 
PDGF 
IV Gp IIb/IIIa 
Inhibitors 
Ticlodipine Prasugrel 
Clopidogrel Ticagrelor 
Hiệu quả cộng hợp giữa ASA 
& Clopidogrel/Prasugrel/Ticargrelor 
Collagen 
Thrombin 
TXA2 
Aspirin 
ADP 
(Fibrinogen 
Receptor) 
Clopidogrel 
Prasugrel 
Ticargrelor 
TXA2 
ADP 
ADP 
Gp IIb/ 
IIIa 
Hoaït hoùa 
ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. 
Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209. 
Hiệu quả Aspirin trong HCVC 
Tiêu chí chính: Chết / NMCT 
 Antiplatelet Trialists’ Collaboration 
Phân tích gộp: 195 nc, > 143000 bn HCVC 
Tiêu chí chính: Tử vong do tim mạch, NMCT hoặc Đột quỵ 
Liều dùng Aspirin Nhóm chứng RR 
ASA 500 - 1500 14.5% 17.2% 19%±3% 
ASA 160 - 325 11.5% 14.8% 26%±3% 
ASA 75 - 150 10.9% 15.2% 32%±6% 
ASA <75 17.3% 19.4% 13%±8% 
Aspirin 12.9% 16.0% 23%±2% 
(P<0.00001) 
1.0 0.5 0.0 1.5 2.0 
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. 
Xuất huyết 
Tần suất 
tích 
lũy 
MACE 
(%) 
30 
ngày 
NC STARS: KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU KÉP (DAPT) GIẢM 
BIẾN CỐ TIM MẠCH NẶNG, HUYẾT KHỐI TRONG STENT 
N=1965 BN 
3.6% 
2.7% 
0.5% 
Leon MB et al. N Engl J Med 1998;339:1665-71 
N=1965 BN 
Kháng kết tập tiểu cầu kép (DAPT) 
là bắt buộc cho HCVC được Can 
thiệp đặt Stent ĐMV 
†
 Lieäu phaùp chuaån luoân duøng aspirin, vaø cuõng coù theå coù Heparin troïng löôïng phaân töû thaáp, thuoác öùc 
cheá thuï theå Gp IIb/IIIa sau khi choïn ngaãu nhieân, thuoác cheïn beâta, thuoác öùc cheá men chuyeån, thuoác 
haï lipid maùu, vaø/hay caùc ñieàu trò hay can thieäp khaùc (nhö nong maïch vaønh qua da, phaãu thuaät baéc 
caàu) tuyø theo chæ ñònh cuûa baùc só. 
R 
Ngaøy 0 
12 thaùng 
12 thaùng 
Clopidogrel 
300 mg 
lieàu naïp 
Clopidogrel 75mg1laàn/ngaøy 
+ lieäu phaùp chuaån
†
(n=6259) 
Giaû döôïc 1 vieân /ngaøy 
+ lieäu phaùp chuaån
†
(n=6303) 
Giaû döôïc 
lieàu naïp 
Beänh nhaân bò 
hoäi chöùng maïch 
vaønh caáp 
(ñau TN khoâng oån ñònh 
& NMCT khoâng soùng Q 
khoâng coù ñoaïn ST 
cheânh leân) 
R=ngaãu nhieân, trong voøng 24 giôø sau khi coù trieäu chöùng 
Ngaøy 1 
Ngaøy 1 
CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041 
The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 
CURE: Hiệu quả hơn khi kết hợp Clopidogrel với ASA 
Clopidogrel +ASA: Hiệu quả sau 12 tháng 
20% RRR 
p=0.00009 
n=12,562 
Lôïi ích xuaát hieän ngay trong nhöõng giôø 
ñaàu vaø tieáp tuïc gia taêng trong 12 thaùng 
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 
Thaùng theo doõi 
% beänh nhaân bò 
bieán coá taùi phaùt* 
0 
10 
14 
12 
4 
8 
6 
2 
Lieäu phaùp chuaån
‡
Clopidogrel + lieäu phaùp chuaån
‡ 
‡
goàm Aspirin 
*Töû vong tim maïch, NMCT, hay ñoâït quî 
The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 
Clopidogrel: Y học bằng chứng 
NS, not significant; RR, risk reduction 
1. Yusuf S et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 2. Mehta SH et al. Lancet 2001;8;358:527–533; 
3. Sabatine MS. N Engl J Med 2005;352;1179‒1189; 4. Sabatine MS. JAMA 2005;294;1224‒1232; 
5. Bhatt DL et al. N Engl J Med 2006;354:1706–1717; 6. Mehta et al. N Engl J Med 2010;363:930–942 
Nghiên 
cứu 
Điều trị 
Tiêu chí chính 
RR (95% CI) 
Tử vong (Tiêu chí phụ) 
RR (95% CI) 
Xuất huyết nặng 
(Tiêu chí an toàn 
RR (95% CI) 
CURE
1 
Clopidogrel + ASA 
versus ASA 
0.80 (0.72–0.90); 
P<0.001 
Tử vong TM: 0.93 (0.79–1.08); P=NS 
Tử vong chung: No data 
1.38 (1.13–1.67); 
P=0.001 
PCI -CURE
2 
Clopidogrel + ASA 
versus ASA 
0.75 (0.56–1.00); 
P=0.047 
Tử vong TM: 1.07 (0.65–1.75); P=NS 
Tử vong chung: No data 
1.12 (0.70–1.78); 
P=0.64 
CLARITY-
TIMI 28
3
Clopidogrel + ASA + 
lysis versus ASA + 
lysis 
0.64 (0.53–0.76); 
P<0.001 
Tử vong TM: no data 
Tử vong chung: 1.17 (0.75‒1.82); 
P=0.49 
No RR available; 
P=0.64 
PCI-
CLARITY
4 
Clopidogrel + ASA + 
lysis versus ASA + 
lysis 
0.59 (0.43–0.81); 
P=0.001 
Tử vong TM: 0.49 (0.24‒1.03); P=NS 
Tử vong chung: No data 
No RR available; 
P=0.21 
CHARISMA
5 
Clopidogrel + ASA 
versus ASA 
0.93 (0.83–1.05); 
P=0.22 
Tử vong TM: 1.04 (0.87–1.25); P=0.68 
Tử vong chung: 0.99 (0.86–1.14); 
P=0.90 
1.25 (0.97–1.61); 
P=0.09 
CURRENT
6 
Standard dose 
versus high-dose 
lopidogrel 
0.94 (0.83–1.06); 
P=0.30 
Tử vong TM: 0.95 (0.81–1.13); P=0.57 
Tử vong chung: 0.96 (0.82–1.13); 
P=0.61 
1.24 (1.05–1.46); 
P=0.01 
71.5% 
26.3% 
2.2% 
0
1
2
Không mang allele CYP2C19 giảm 
chức năng 
CYP2C19 reduced function allele 
Dị hợp tử 
Đồng hợp tử 
Mega J, et al. JAMA. 2010;304(16):1821-1830 
Phân tích sổ bộ 9685 bệnh nhân, trong đó 95,8% da trắng, 91,3% làm PCI 
Giảm chức năng allele CYP2C19 trong dân số 
30% Whites 
50% Asians 
34% African Americans 
Dân số Châu Á: gần 50% mang kiểu gen dị hợp tử bất thường chức năng 
CYP2C19 
Kiểu gene ảnh hưởng tới Huyết khối tắc Stent 
Mega et al, New Engl J Med 2009 
Bệnh nhân có mang allele CYP2C19 giảm chức năng: 
Nguy cơ cao cho biến cô ́ tim mạch nặng & huyết khối trong stent 
Mega J, et al. JAMA. 2010;304(16):1821-1830 
Meta-analysis: 
− 9 trials 
− 9685 patients 
010
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1
IP
A
 (
%
) 
Clopidogrel - tmax = 4-6 hours
Graphic for illustration only – not real data 
Tăng mức độ ức chế kết tập tiểu cầu? 
Mehta SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:79S-88S. Mehta S, et al. Lancet. 2001;358:527-353. Angiolillo DJ, et al. Am Heart J. 
2008a;156:S3-S9. Breet NJ, et al. JAMA. 2010;303:754-762. 
Tính biến thiên của thuốc có giảm? 
Ức chế kết tập tiểu cầu phù hợp và 
kéo dài: 
• không có người không đáp ứng 
• ít tương tác thuốc – thuốc 
Khởi phát/ngừng tác dụng nhanh? 
• Tác dụng trực tiếp không cần 
chuyển hóa thành dạng có hoạt tính 
• Gắn kết có hồi phục không cần 
sinh tiểu cầu mới để khôi phục chức 
năng tiểu cầu 
Liệu có thuốc ức chế thụ thể P2Y12 tốt hơn: Ticargrelor? 
Figure adapted from Schömig A (2009). CYP, cytochrome P450. 
Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111. 
Gắn kết 
P2Y12 
Tiểu cầu 
TICAGRELOR 
Prasugrel 
Clopidogrel 
Oxi hóa 
phụ thuộcCYP 
CYP3A4/5 
CYP2B6 
CYP2C19 
CYP2C9 
CYP2D6 
Thủy phân 
bởi esterase 
Oxi hóa 
phụ thuộcCYP 
CYP1A2 
CYP2B6 
CYP2C19 
Oxi hóa 
phụ thuộcCYP 
CYP2C19 
CYP3A4/5 
CYP2B6 
Chất có hoạt tính 
Chất chuyển hóa trung gian 
Tiền thuốc 
TICAGRELOR 
KHÔNG yêu cầu chuyển hoá để 
thành dạng có hoạt tính 
Tiền thuốc 
Cơ chế tác động khác biệt của thuốc ức chế P2Y12 
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. 
Thiết kế nghiên cứu PLATO 
Hiệu quả & Tính an toàn Ticagrelor với Clopidogrel trên BN HCMVC 
Trên tất cả thể lâm sàng Bất kể chiến lược điêu trị 
Phân ngẫu nhiên trước chụp 
mạch vành 
Trên phổ rộng đặc điểm BN 
ST chênh (n=7026) 
ST không chênh (n=7955) 
ĐTN không ÔĐ (n=3112) 
72% Dự định can thiệp xâm 
lấn: PCI hoặc CABG 
(n=13,408) 
28% Dự định điều trị nội 
khoa bảo tồn (n=5216) 
Tiền sử đột quỵ hoặc TIA 
Tuổi (18+) 
Cân nặng 
Giới tính 
Đái tháo đường 
Kiểu gen CYP2C19 
Sử dụng Clopidogrel trước đó 
18.624 BN HCMVC 
862 trung tâm 
43 quốc gia 
Ticagrelor giảm biến cố tim mạch & không tăng xuất 
huyết nặng chung so với Clopidogrel 
Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057 
BIẾN CỐ TIM MẠCH 
 (Tử vong TM/NMCT/đột quỵ) 
(N=18.624) 
Tháng 
12 
10 
8 
6 
4 
2 
0 
T
ầ
n
 s
u
ấ
t 
c
ộ
n
g
 d
ồ
n
 (
%
) 
9.8% 
11.7% 
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), 
P<0.001 
Clopidogrel 
Ticagrelor 
0 2 4 6 8 10 12 
Giảm 
16% 
HR: 1.04 (95% CI, 0.95–1.13) X
u
ất
 h
u
yế
t 
n
ặn
g 
ch
u
n
g 
 (
%
) 
Ngày 
10 
5 
0 
15 
0 60 120 180 240 300 360 
Clopidogrel 
Ticagrelor 
11.2% 
11.6% 
P= 0,43 
Tiêu chí an toàn chính 
(Xuất huyết nặng chung) 
Ticagrelor làm giảm biến cố tim mạch nhưng KHÔNG làm tăng tỷ lệ xuất huyết nặng 
so với Clopidogrel 
Hiệu quả trên các phân nhóm đồng nhất với kết quả chung 
nghiên cứu PLATO 
Nhóm NSTEACS Nhóm STEMI 
Giảm huyết khối trong stent 
Nhóm kiểu gen CYP2C19 
Huyết khối tắc Stent: 
Hiệu quả thuốc kháng kết tập tiểu cầu mới 
 Ticagrelor 
(n=5,640) 
 Clopidogrel 
 (n=5,649) 
 HR 
(95% CI) 
p value 
Huyết khối trong stent**, n (%) 
 Xác định 
 Xác định hoặc nhiều khả năng 
 Xác định, nhiều kha ̉ năng, có thê ̉ 
71 (1.3) 
118 (2.1) 
155 (2.8) 
106 (1.9) 
158 (2.8) 
202 (3.6) 
0.67 (0.50–0.91) 
0.75 (0.59–0.95) 
0.77 (0.62–0.95) 
0.009 
0.02 
0.01 
) 
*Time-at-risk is calculated from first stent insertion in the study or date of randomisation 
**Nominal p value 
Ticagrelor giảm huyết khối trong stent 
khác biệt rõ rệt so với Clopidodrel 
Iakovou I, et al. JAMA.2005; 293: 2126–2130 
Risk factors of Stent thrombosis 
(0.6%) 
(0.7%) 
(1.3 %) 
N=2229 BN = 26 BN 
0.6% 
1.3% 
0.7% 
Risk factors of Stent thrombosis 
29.0% 
8.7% 
5.5% 
3.5% 3.2% 2.6% 1.3% 
*ngừng thuốc 
kháng TC 
ĐTĐ Prior 
brachy 
Suy thận Tổn thương 
chỗ chia nhánh 
ULM ĐTN không 
ổn định 
*Premature discontinuation. 
*Iakovou et al. JAMA. 2005;293:2126-2130. 
Theo đặc tính BN được chọn 
ULM: unprotected left main artery 
Dutch Stent Thrombosis Registry 
Risk factors of Stent thrombosis 
Van Werkum et al. JACC 
2009;53:1399-1409 
Conclusion 
 Understanding all the components of drug eluting stents, 
especially properties and characteristics of DES will provide 
better information for preventing the stent thrombosis in 
clinical practices 
 2nd generation DES, especially with CoCr/PtCr & 
biodegradable polymers, is the “first of choice” from clinical 
practices of PCI 
 DAPT post DES should be at least 12 months 
 Discontinuation of antiplatelet Rx is very strong Predictor of 
Stent Thrombosis 
Học chính là đường duy nhất mở mang tầm mắt 
Chân thành cám ơn sự theo dõi của quý đồng nghiệp