Bài giảng Sinh non: Một hội chứng sản khoa lớn

GIAN CARLO DI RENZO 
GIÁO SƯ 
Tổng Thư ký danh dự 
Liên đoàn Sản – Phụ khoa quốc tế (FIGO) 
GS Đại học Y khoa Perugia (Ý) 
Giám đốc Trung tâm Sức khỏe sinh sản 
TP. Perugia (Ý) 
SANH NON: 
MỘT HỘI CHỨNG SẢN KHOA LỚN 
GC DI RENZO, MD, PhD, FACOG, FRCOG, FICOG 
Trường đại học Perugia, Italy 
“Không có giai đoạn nào trong cuộc sống của 1 
con người quan trọng bằng giai đoạn quanh 
thụ thai trong việc xác định xem sức khỏe của 
một con người trong tương lai và xu hướng 
mắc các bệnh lý của người này” 
“Việc chẩn đoán sớm và điều trị các bất thường 
thai hoặc trẻ sơ sinh có thể giúp phòng ngừa 
tử vong sớm mà còn giúp phòng ngừa các 
bệnh lý mãn tính” 
Romero, Di Renzo 2009, J Matern Fetal Neonatal Med 
NHỮNG HỘI CHỨNG LỚN CỦA SẢN KHOA 
Phiên bản đầu tiên của cuốn sách đặt ra thuật 
ngữ “The Great Obstetrical Syndromes” đã 
được xuất bản cách đây 10 năm 
Can thiệp y khoa trước khi sinh: Thai nhi là nguồn gốc của loài người* 
Hệ thống phân loại hiện tại của các bệnh lý 
sản khoa dựa trên biểu hiện lâm sàng của mẹ 
hoặc thai và không dựa trên cơ chế của bệnh 
gây ra các biểu hiện lâm sàng đó 
Vì vậy, chẩn đoán chỉ đơn thuần là miêu tả các 
biểu hiện lâm sàng mà không xem xét dựa 
trên nguyên nhân cụ thể 
 Các rối loạn trong sản khoa là nguyên nhân 
chính gây bệnh suất và tử suất của mẹ và trẻ 
ở giai đoạn chu sinh 
The Great Obstetrical Syndromes 
Điểm đặc trưng chính của các hội chứng trong 
sản khoa 
1. Do nhiều nguyên nhân 
2. Giai đoạn trước khi có biểu hiện lâm sàng kéo dài 
3. Thường liên quan đến thai và trẻ sơ sinh 
4. Khuynh hướng mắc 1 hội chứng đặc biệt thường bị 
ảnh hưởng bởi sự tương tác giữa gen và môi trường 
hoặc là sự tương tác phức tạp hơn giữa các gen với 
nhau có liên quan đến gen của mẹ và cả gen của thai 
5. Các biểu hiện lâm sàng thường thích ứng với tự nhiên 
Romero, 1996, Di Renzo 2009, JMFNM 
 ➢” Y học chu sinh đang ở giai đoạn mà chúng ta chỉ có thể 
nhận ra các hội chứng lâm sàng so với tổng thể bệnh lý 
một cách riêng biệt gây ra bởi cơ chế bệnh lý riêng" 
➢“Nhiều hội chứng trong sản khoa là kết quả của sự đáp 
ứng của mẹ và thai với các chấn thương bệnh lý” 
➢“Hầu hết các hội chứng sản khoa đều biểu hiện lâm sàng 
muộn của một qua trình thay đổi sinh bệnh học mãn tính 
có thời gian tiền lâm sàng kéo dài ” 
Romero 2009, J Matern Fetal Neonatal Med 
« Sau khi quan sát trong thời gian dài, chúng ta 
nhận thấy là sanh non, ối vỡ sớm, tiền sản 
giật, thai nhỏ sơ với tuổi thai, thai to, thai lưu 
và nhiều bệnh lý khác nữa mà chúng ta đanng 
điều trị trong thực hành lâm sàng không phải 
là những bệnh lý riêng biệt mà là những hội 
chứng với nhiều nguyên nhân » 
Di Renzo 2009, J Matern Fetal Neonatal Med 
 THAI KỲ LÀ MỘT QUÁ TRÌNH XẢY RA LIÊN TIẾP 
SỰ LÀM TỔ 
DUNG HÒA MIỄN DỊCH 
 Thai kỳ thành công ở động 
vật có vú tùy thuộc vào sự 
chấp nhận của hệ thống 
miễn dịch của cơ thể mẹ 
với cái thai có sự bất 
tương hợp về gen 
Maternal-fetal 
interface 
Maternal immune 
system 
Innate immunity 
Adaptive immunity 
B cell T cell 
I AM A SEMIALLOGRAFT 
17 
18 
Progesterone 
PIBF 
Thai kỳ 
tiến triển 
bình thường 
Progesterone-induced Blocking Factor (PIBF) 
Mối liên kết giữa nội tiết và hệ thống miễn dịch 
Progesterone 
PIBF 
Sảy thai 
Ru 486 
Progesterone 
PIBF 
+anti-PIBF 
Sảy thai 
KẾT CỤC THAI KỲ 
THAI/PHÔI 
50% CHA/50% MẸ 
PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH DỊ ỨNG 
Progesterone induced blocking factor (PIBF) at the decidual (CD56+) and PBMC level 
Mức Progesterone đủ để thành lập 
PIBF 
Asymmetric antibodies Th2 bias’NK 
cells 
Bảo vệ thai 
Sanh 
Mức Progesterone không đủ để 
thành lập PIBF 
Symmetric antibodies Th1 bias LAK 
cells 
Cytotoxic, inflammatory 
Các phan ứng làm sảy thai 
Sảy thai 
The pivotal role of progesterone receptor-mediated immunomodulation in successful pregnancy (PBMC= 
Peripheral blood mononuclear cells; NK= Natural killer cells; LAK cells= Lymphokine activated killer cell) 
DI RENZO GYN ENDOCR 2012 
ẢNH HƯỞNG MIỄN DỊCH HỌC CỦA PROGESTERONE 
HÌNH THÀNH 
“GIƯỜNG BÁNH NHAU” 
 Giường bánh nhau 
 -Đó là một vị trí giải phẫu riêng biệt, rất quan trọng trong sinh lý và bệnh 
lý của thai kỳ. 
- Vị trí chiến lược (về mặt giải phẫu và chức năng) cho sự phát triển các 
úa trình bệnh lý 
-- Nó không chỉ đơn thuần là lớp màng rụng tiếp xúc với bề mặt bánh 
nhau, mà còn là mô tử cung (bao gồm cơ tử cung và nội mạc tử cung) 
dưới bánh nhau. 
A, Opening of spiral artery at base of septum (left 
side). 
B, Distribution of spiral artery openings 
with physiologic changes (open circles) 
in the central area and without physiologic 
changes (closed circle) 
Brosens. Am J Obstet Gynecol 2011. 
Vai trò của trình trạng “anti-adrogenic” lên các biến chứng của thai kỳ 
“Sự phát triển của các mạch máu mới là chủ yếu cho mẹ và 
thai. Thai phát triển hệ tuần hoàn để có thể tồn tại và phát 
triển . Cơ thể mẹ phải tăng lượng máu nuôi để cho nhau và 
thai phát triển” 
“Sự thiếu hụt của yếu tố phát triển bánh nhau (một 
yếu tố angiogenic) có thể được quan sát ở những 
bệnh nhân bị tiền sản giật và thai chậm tăng trưởng 
trong tử cung  có sự mất cân bằng giữa các yếu 
tố angiogenic and anti-angiogenic 
có thể liên quan đến các bệnh lý trong duốt thai kỳ” 
Di Renzo, JMFNM 2008 
Thiếu sự hình thành mạch máu, huyết khối và / hoặc thay đổi 
sinh lý chưa đủ của động mạch xoắn ốc có thể dẫn đến tình 
trạng thiếu oxy-thiếu máu cục bộ của nhau thai và tử cung 
Phía mẹ 
angiogenesis 
Phía thai 
vasculogenesis 
angiogenesis 
Tu sửa và chuyển đổi của các động mạch xoắn ốc là 
cần thiết để đảm bảo cung cấp đầy đủ các chất dinh 
dưỡng và oxy để duy dưỡng thai 
Kiểu hình lâm sàng riêng biệt để đáp ứng với tình trạng 
thiếu máu cục bộ có lẽ là một chức năng liên quan đến mức 
độ, thời điểm và khoảng thời gian tình trạng thiếu máu 
diễn ra 
 4 bước đã được biểu hiện trong quá trình tu sửa động mạch 
xoắn ốc : 
(1) giai đoạn ban đầu của tu sửa lớp màng rụng, 
(2) sự di cư của lá nuôi phôi giữa các động mạch, 
(3) sự xâm lấn bên trong vách và tu sửa các thành phần liên 
quan lá nuôi phôi 
(4) tái hình thành các tế bào màng trong và thay đổi các yếu 
tố liên quan đến mẹ 
Các bước tu sửa động mạch xoắn ốc 
Pijnenborg et al. BPROG 2012 
A. Unmodified 
B. Disorganization of SM 
cells 
C. Interstitial trophoblast 
enhances changes 
D. Endotrophoblast 
replaces endothelium 
E. Fibrinoid and trophoblast 
replaces muscular wall. 
F. Distension (not shown) 
and thickening of wall 
Động mạch tử cung-nhau ở vùng JZ của 
cơ tử cung 
Bình thường Tiền sản giật 
Modified from Biochemistry 2001;40:4077-4086 and Kobe J Med Sci 2002;48:13-23 
Normal 
pregnancy 
Preeclampsia/
IUGR/PTL 
pO2 
pO2 
Hypothesis 
Reduced invasion 
Incomplete conversion of 
arteries 
Retention of vasoreactivity 
Intermittent perfusion of 
IVS 
Fluctuating pO2 
Ischaemia-reperfusion 
type injury 
Hậu quả của việc giảm xâm lấn lá nuôi phôi 
KHÔNG LIÊN QUAN ĐẾN KARYOTYPE CỦA THAI 
Nhung mao lấy từ mô thai sẩy cho thấy hình thái & 
dấu hiệu IHC của tế bào bị stress và tổn thương 
(tăng sự chết có chương trình và giảm sự tăng sinh) 
Phù hợp với giả thuyết rằng sự stress oxy hóa quá 
mức gây ra sảy thai tự nhiên 
STRESS OXY HÓA CỦA BÁNH NHAU GÂY 
SẢY THAI SỚM 
Hempstock et al. Hum Pathol 2003 
Greenwold et al. Fertil Steril 2003 
✓ Fetal genotype 
✓ Maternal immune system 
✓ Endometrial environment 
Sự làm tổ 
Hình thành “giường hánh nhau” 
Rise in intraplacental oxygen 
tension 
Maternal diet 
Parental genotype 
Oxydative stress 
Antioxidant 
defences 
Rối loạn chuyển hóa 
✓ Mitochondrial dysfunction 
✓Thuốc, hút thuốc, rượu 
smoking, alchol, epigenetics 
Ischemia-reperfusion 
Chronic oxidative stress 
Progressive IVBF 
Resolution 
Normal placental 
function 
Degeneration of 
syncytiotrophoblast 
Massive IVBF obstruction 
Early pregnancy failure 
KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA TRÊN THAI VÀ 
TRONG MÁU DÂY RỐN 
 (Alberti & Di Renzo, JMFNM 2002) 
 12-14 wks 22-24 wks 32-36 wks Delivery Umb 
Cord 
mM 
Trolox 
eq 
5.7 
5.5 
5.3 
5.1 
4.9 
4.7 
4.5 
KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA (CAT) 
p1=0.0086 (p1<0.05) GR vs Controls 
p2=0.0479 (p2<0.05) MPP vs Controls 
C: Controls 
GR: Gest Diabetes 
MPP: Preterm labour 
C: Co trols 
GR: Gest iabetes 
MPP: Prete labour 
Di Renzo et al, JOG 2011 
TIOLIC CAPACITY 
p3=0.0029 (p3<0.05) GR vs Controls 
p4=0.0084 (p4<0.05) MPP vs Controls 
C: Controls 
GR: Gest Diabetes 
MPP: Preterm labour 
Di Renzo et al, JOG 2011 
PROOXIDANT CAPACITY 
 p5=0.00034 (p5<0.05) GR vs Controls 
 p6=0.00044 (p6<0.05) MPP vs Controls 
C: Controls 
GR: Gest Diabetes 
MPP: Preterm labour 
Di Renzo et al, JOG 2011 
Các bệnh lý của giường nhau thai, ban đầu thông qua thiếu máu cục bộ, 
nhưng cũng có thể thông qua các cơ chế khác ( liên quan đên miễn dịch), 
có thể dẫn đến: 
- Tiền sản giật 
- Thai nhỏ so với tuổi thai 
- Chuyển dạ sanh non (ối còn) hoặc ối vỡ non 
- Nhau bong non 
- Thai lưu 
Các biểu hiện với kiểu hình lâm sàng khác nhau phụ thuộc vào các yếu tố 
di truyền và môi trường, cũng như thời điểm bắt đầu, thời gian và mức độ 
của chịu đựng thiếu máu cục bộ 
Các mối quan hệ xung đột tiềm tàng giữa thai nhi và người mẹ đóng một 
vai trò trong việc xác định sự biểu hiện kiểu hình của rối loạn của giường 
nhau thai 
Sảy thai tự nhiên 
- Phát triển chưa đầy đủ của hầu hết các động mạch xoắn ốc 
trong giường màng rụng với sự duy trì mô cơ đàn hồi; không 
có bằng chứng về sự xâm lấn của lá nuôi phôi ngoài nhung mao 
của phần màng rụng của động mạch xoắn ốc 
- Cần khảo sát thêm để làm sáng tỏ vai trò của lá nuôi phôi cắm 
của các động mạch xoắn ốc và biến đổi sinh lý của màng rụng và 
phân đoạn cơ tử cung trong sẩy thai tự nhiện giai đoạn sớm. Kể 
từ khi sự xâm nhập vào cơ tử cung của động mạch xoắn ốc không 
xảy ra cho đến sau 14 tuần của thai kỳ 
- Khi so sánh với thai kỳ bình thường, động mạch xoắn ốc trong cơ 
tử cung của bệnh nhân có sảy thai 3 tháng giữa cho thấy giảm lá 
nuôi phôi nội mạch và trong cơ 
ethnic groups 
genetic 
environmental factors 
and epigenetics 
previous preterm 
delivery 
maternal medical 
disorders 
utero-placental ischemia 
stress and hormones 
uterine overdistension 
cervical insufficiency 
Sanh non 
 premature myometrial 
activation 
 premature cervical 
ripening 
 premature rupture of 
membranes 
Inflammation / infection 
Trước thai kỳ Trong thai ký 
Sanh non: bệnh học 
reproductive system 
diseases 
age 
Sinh non: bệnh lý của hệ sinh sản 
PCOS có liên quan với nguy cơ cao phát 
triển các bệnh đái tháo đường thai kỳ, tăng 
huyết áp thai kỳ, tiền sản giật và 
sinh non 
Boomsma et al, Hum Reprod Update 2006 
Hội chứng buồng trứng đa 
nang 
Lạc nội mạc tử cung 
Gia tăng nguy cơ sinh non 
ở những phụ nữ bị LNMTC 
Stephansson O et al., Hum Reprod 2010 
Gravid women with adenomyosis were 
associated with increased risk of both 
spontaneous preterm delivery and PPROM 
Juang CM, BJOG 2007 
 LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG 
và 
“NHỮNG HỘI CHỨNG SẢN KHOA LỚN” 
1. LNMTC có liên quan với tăng sản cơ tử cung vùng 
JZ. 
2. Vai trò của cơ tử cung vùng JZ trong thai kỳ 
3. Thay đổi JZ và rối loạn sản khoa lớn 
Hội chứng sanh non 
(Theo các tính năng chính của các hội chứng) 
1. nhiều nguyên nhân gây bệnh liên quan đến sinh lý bệnh như nhiễm 
trùng trong tử cung / viêm tử cung thiếu máu, tử cung quá căng, bệnh cổ 
tử cung, rối loạn nội tiết, phản ứng dị ứng 
2. điều kiện bệnh lý của cổ tử cung ngắn dẫn đến rối loạn này là “mãn 
tính" trong tự nhiên 
3. liên quan đến thai nhi đã được chứng minh ở những bệnh nhân vi 
khuẩn xâm nhập trong khoang ối 
4. khuynh hướng sử dụng một cơ chế bảo vệ vật chủ có thể được xác 
định bởi "sự tương tác gen-môi trường" 
5. "bản tính thích ứng" của các biểu hiện lâm sàng đã được đề xuất trong 
trường hợp vi khuẩn xâm nhập trong khoang ối, trong đó bắt đầu chuyển 
dạ sinh non và sanhcó thể được coi như là một cơ chế bảo vệ chống lại 
nhiễm trùng trong tử cung 
Nhau bong non 
tổn thương thiếu máu cục bộ của màng rụng, dẫn đến hoại tử 
phá vỡ các mạch máu và chảy máu 
Khi xuất huyết xảy ra, rách và bóc tách dọc theo mặt phẳng 
màng rụng và bóc tách bánh nhau thai diễn ra 
nhiều mạch máu, xuất huyết động mạch, và tích tụ máu quanh 
bánh nhauvà làm nặng them tình trạng bóc tách bánh nhau 
 Tiền sản giật- Sản giật 
Giường nhau thai của bệnh nhân tiền sản giật được đặc trưng bởi 
một số lượng giảm của động mạch xoắn ốc với sự chuyển đổi của 
các phân đoạn cơ tử cung 
Cấu trúc cơ phì đại 
Trong tiền sản giật liên quan IUGR, khiếm khuyết bánh nhau ở vị 
trí sâu thường được quan sát với sự hiện diện của tổn thương tắc 
nghẽn trong động mạch xoắn ốc trong cơ tử cung 
 Yếu tố chống tạo mạch và mạch máu trong tiền sản giật và nhóm 
chứng (mean±SD) 
*P<0.05 vs controls 
*P<0.05 vs controls. 
FRs và AOs trong PIH 
Tăng hoạt động của các gốc tự do thúc đẩy dị dạng mạch 
máu tử cung của mẹ 
FRs are promoters of maternal vasoconstriction 
• O2 , H2 O2 and NO2 in combinations 
• Inactivate the NO (a vasorelaxant) 
• Causes > PG synthetase activity. 
• Produce peroxynitrate, a potent oxidant 
 dẫn đến sự phát triển tiếp theo của PIH 
Bằng chứng 
 Lipid peroxide trong nhau thai tiền sản giật cao hơn khoảng 1,8 lần so 
với nhau thai bình thường 
 Vit. E được giảm trong huyết thanh của bệnh nhân PIH 
 Mức độ nghiêm trọng của tăng huyết áp đã được tìm thấy là tỷ lệ nghịch 
với nồng độ của Vit. E 
Hội chứng tiền sản giật 
(Theo các đặc điểm chính của các hội chứng) 
1. Nhiều nguyên nhân gây bệnh được liên quan đến sinh lý bệnh như thai 
trứng, "hội chứng gương" hay trong bối cảnh của tlần mang thai trước đó 
của BN có nguy cơ (ví dụ hội chứng chuyển hóa.) 
2. Giai đoạn tiền lâm sàng kéo dài đã được biết là xảy ra (bất thường phản 
ứng angiotensin II, khuyết động mạch tử cung 2 bên,, thay đổi nồng độ 
các yếu tố chống tạo mạch và các yếu tố mạch máu) 
3. Liên quan đến thai nhi được đại diện bằng cách hạn chế sự phát triển 
của thai nhi 
4. tính chất thích nghi của tăng huyết áp thai phụ (tăng huyết áp là hậu quả 
của thiếu máu cục bộ và không phải là nguyên nhân) 
5. Các yếu tố di truyền và môi trường đóng một vai trò trong việc xác định 
các nguy cơ tiền sản giật 
Tiền sản giật và đái tháo đường thai kỳ có bất 
thường về sinh lý tương tự nhau 
ĐỀ KHÁNG INSULIN 
TĂNG HUYẾT ÁP 
BÉO BÌ/ RỐI LOAN LIPID MÁU 
STRESS OXY HÓA/ RỐI LOẠN NỘI MÔ 
QUÁ TRÌNH VIÊM HỆ THỐNG 
- BẤT THƯỜNG CYTOCINES 
- HOẠT HÓA NEUTROPHILS 
TĂNG LEPTIN/ GIẢM ADINOPECTIN 
BÀN LUẬN 
 Mối liên kết giữa các hội chứng sản khoa với các 
bệnh mạch máu khác nhau ở vùng chuyển tiếp của 
cơ tử cung cho thấy sự chuẩn bị trước của vùng này 
vào thời điểm thụ thai có thể là một yếu tố quan 
trọng trong việc cấy ghép thành công và sự phát 
triển của bánh nhau bình thường. 
Điểm đặc trưng của sự hình thành mạch máu và sự 
phát triển của dấu ấn sinh học trong việc phát triển 
của thai giai đoạn sớm là khả năng cung cấp các dấu 
hiệu tiên đoán chẩn đoán không xâm lấn để xác định 
bà mẹ có nguy cơ bị các hội chứng liên quan đến 
khiếm khuyết bánh nhau như tiền sản giật, IUGR, 
sinh non, và các biến chứng khác 
Sụ làm tổ 
Hình thành giường bánh nhau 
Angiogenic/Antiangiogenic 
factors 
Spiral artery remodelling 
VEGF – Endothelin – sFLT-1 
Stress oxy hóa 
Antioxidants 
Immunotolerance 
PIF - PIBF 
Các loại khiếm khuyết bánh nhau liên quan 
với kết quả thai kỳ bất lợi 
Những yếu tố quyết định quan trọng 
1. Vai trò PIF 
2. Tổn thương nội mô - Mất cân bằng giữa chất 
tạo mạch-chống tạo mạch 
3. Stress oxy hóa 
4. Thiếu dưỡng khí - Thiếu máu cục bộ - Tái tưới 
máu 
5. Nhiễm trùng - Quá trình viêm 
6. Giới tính của thai nhi-nhau thai 
Y HỌC CHU SINH 
Thụ thai 22 wks Sanh 1 wk 
Y HỌC MẸ VÀ THAI Y học sinh 
sản 
Sơ sinh 
P 
<500 
g 
<25 
cm 
PERICONCEPTIONAL MEDICINE 
0 d 
w+d 
153 
21+6 
27 
3+6 
Tư vấn lập kế hoạch mang thai 
Tiền căn sản khoa 
Hóa chất độc hại trong môi trường và khí hậu 
Bổ sung acid folic 
Xem xét lại tiền căn về di truyền 
Chất chống oxy hóa và oxy hóa 
Bệnh lý trước đó 
Đánh giá chích ngừa và nhiễm trùng 
ĐIỀU CHỈNH 
Nếu ai đó muốn nhìn xa hơn những người khác 
có 1 cách là đứng trên vai những người khổng lồ 
Isaac Newton (1642–1727) 
Leon C Chesley Roberto Romero Arpad Csapo Graham Mont Liggins Ivo Brosens