Bài giảng Kháng sinh macrolid
Macrolid có cấu trúc vòng lacton lớn (12-17 nguyên tử) mang nhiều phân tử đường deoxy: desosamin và cladinos.
Các kháng sinh macrolid sử dụng có hiệu quả trị nhiễm khuẩn gram dương.
Phổ kháng khuẩn rộng hơn so với PNC và được chỉ định thay thế cho PNC khi cần thiết.
Đây là nhóm KS quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn.
Tính chất lý hóa
Dạng base ít tan, dạng muối tan nhiều trong nước.
Phổ hấp thu UV của một vài macrolid cho hấp thu yếu ở bước sóng khoảng 280 nm (nhóm keton).
Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, p-dimethyl-amino-benzaldehyd, acid HCl hoặc acid H2SO4.
Phản ứng với xanthydrol và HCl hoặc H2SO4 xảy ra do phần đường 2-desoxy.
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Bài giảng Kháng sinh macrolid", để tải tài liệu gốc về máy hãy click vào nút Download ở trên
Tóm tắt nội dung tài liệu: Bài giảng Kháng sinh macrolid
![Bài giảng Kháng sinh macrolid Bài giảng Kháng sinh macrolid](https://s1.tailieubachkhoa.net/rl6k7x3q9zfh00j8/thumb/2021/12/02/bai-giang-khang-sinh-macrolid_JjOzKuDQ8p.jpg)
KHÁNG SINH MACROLID PGS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO Macrolid có cấu trúc vòng lacton lớn (12-17 nguyên tử) mang nhiều phân tử đường deoxy: desosamin và cladinos . Các kháng sinh m acrolid sử dụng có hiệu quả trị nhiễm khuẩn gram dương. Phổ kháng khuẩn rộng hơn so với PNC và được chỉ định thay thế cho PNC khi cần thiết. Đây là nhóm KS quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn . KS MACROLID Định nghĩa Số nguyên tử vòng lacton 14 15 16 Erythromycin Oleandromycin Troleandomycin Roxithromycin Clarithromycin Telithromycin* Azithromycin Spiramycin Josamycin Tylosin ( thú y) KS MACROLID Định nghĩa 1. Phöông phaùp vi sinh : töø Streptomyces khaùc nhau 2. Phöông phaùp baùn toång hôïp : KS MACROLID Điều chế Deoxy amino se: mycaminose ; 4-desoxy-mycaminose D esoxyose : L-cladinose , L-oleandrose , L-mycarose Phân tử đường gắn trên vòn lacton lớn macrolid KS MACROLID Định nghĩa Các macrolid thiên nhiên Vòng lacton Tên thông dụng Năm tìm ra Vi khuẩn lên men ( S: Streptomyces ) 12 Methymycin 1953 S. venezuelae 14 Picromycin Erythromycin Oleandomycin Lankamycin 1950 1952 1955 1960 S. felleus S. erythreus, S. griseoplanus, S. olivochromogenes 16 Leukomycin Spiramycin Josamycin Midecamycin Tylosin Lakacidin 1953 1955 1967 1969 1961 1960 S. kitasatoensis S. narbonensis, S. josamyceticus S. mycarofaciens S. fradiae S. violaceoniger KS MACROLID KS MACROLID Các macrolid bán tổng hợp roxithromycin clarithromycin azithromycin erythromycin Dạng base ít tan, dạng muối tan nhiều trong nước. Phổ hấp thu UV của một vài macrolid cho hấp thu yếu ở bước sóng khoảng 280 nm (nhóm keton). Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, p -dimethyl-amino - benzaldehyd, acid HCl hoặc acid H 2 SO 4 . Phản ứng với xanthydrol và HCl hoặc H 2 SO 4 xảy ra do phần đường 2-desoxy. KS MACROLID Tính chất lý hóa KS TETRACYCLIN ES Tính chất lý hóa Tính bền trong môi trường a cid : tạo hemicetal Phản ứng hemicetal erythromycin trong môi trường acid Phản ứng hemicetal Phản ứng thủy phân lacton Tính bền trong môi trường kiềm: mở vòng lacton Hấp thu : khá tốt qua hệ tiêu hóa (ruột non). Thức ăn ảnh hưởng sự hấp thu thuốc ( trừ macrolid mới ). Tỉ lệ kết hợp với huyết tương khoảng 70 %. Phân phối : rộng rãi ở các cơ quan không qua hàng rào máu não và dịch não tủy. Nồng độ thuốc tập trung cao tại phổi và tai mũi họng. Thuốc được tái hấp thu theo chu trình gan ruột. Chuyển hóa : ở gan dưới dạng demethyl mất tác dụng. Thải trừ : chủ yếu qua phân , phần nhỏ qua đường tiểu . KS MACROLID Dược động học Phổ hẹp, chủ yếu trên nhiều VK gram dương Kìm khuẩn ở nồng độ thấp, diệt khuẩn ở nồng độ cao. Khả năng kết hợp với ribosom của vi khuẩn gram dương và gram âm ở mức tương đương, Tác động mạnh hơn trên gram dương do tính thấm qua màng tế bào gram dương tốt hơn. Không kết hợp với các ribosom của động vật có vú. KS MACROLID Phổ tác dụng Tác dụng tốt với cầu khuẩn gram dương ái khí và yếm khí (ngoại trừ enterococci , MRSA , một số Streptococcus pneumoniae và S. Pyogenes ). Mycoplasma pneumoniae Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Legionella sp Corynebacterium diphtheriae Campylobacter sp Treponema pallidum Propionibacterium acnes Borrelia burgdorferi Clarithromycin and azithromycin tác dụng tốt trên H . influenzae và Mycobacterium avium complex. KS MACROLID Phổ kháng khuẩn KS MACROLID Cơ chế tác dụng M acrolid ức chế quá trình tổng hợp protein ở vi khuẩn: Cản trở sự dịch chuyển P eptidyl tRNA từ A P trên Ribosom Ngăn cản hoạt động Peptidyl Transferase tạo liên kết peptid Ngăn chặn sự quá trình lắp ráp Ribosom Cơ chế khác nhau đối macrolid phụ thuộc vào kích thước của vòng lacton và các phân tử đường Tính thân dầu tăng TD kháng khuẩn tăng Nhóm N(CH 3 ) 2 /osamin: cần thiết gắn thuốc vào ribosom. Nhóm C=O/C 10 , không thể thiếu (thay oxim hoặc amin) Phân tử đường : cắt phần đường giảm tác dụng Glucosyl hóa ở C2 có thể làm mất hoạt tính kháng khuẩn. Vòng lacton không được mở KS MACROLID Liên quan cấu trúc – tác dụng KS lựa chọn điều trị nhiễm liên cầu nhóm A, phế cầu khi penicillin không được chỉ định . Bệnh nhiễm khuẩn như viêm phế quản, viêm ruột do Campylobacter, bạch hầu, viêm phổi, các nhiễm khuẩn do Legionella, viêm kết mạc trẻ sơ sinh và viêm kết mạc do Chlamydia, viêm phổi (do Mycoplasma, Chlamydia, các loại viêm phổi không điển hình và cả do Streptococcus), viêm xoang. Clarithromycin chỉ định viêm loét dạ dày nhiễm H. pylori Không được chỉ định viêm màng não KS MACROLID Chỉ định KS MACROLID Đề kháng Trực khuẩn gram âm đề kháng tự nhiên: không cho thấm thuốc qua các lỗ trên thành tế bào. Vi khuẩn gram dương đề kháng macrolid theo một trong 3 cách sau : Thay đổi vị trí gắn kết KS trên ribosom Bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào VK Làm mất tác dụng của KS bằng enzym esterase Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong cùng nhóm, nhất là các macrolids thế hệ cũ. Tiêu hóa : gây khó chịu ở tiêu hóa (thường với erythromycin) Trên tim mạch : khoảng QT kéo dài thường do erythromycin (hội chứng xoắn đỉnh) nhưng hiếm gặp Trên gan : gây viêm gan ứ mật nhất là erythromycin hoặc troleandomycin , erythromycin estolat KS MACROLID Tác dụng phụ Tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc: Theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid, carbamazepine, cyclosporin, warfarin và bilirubin, Sử dụng đồng thời với ergotamin có thể gây hoại tử đầu chi ( ngoại trừ spiramycin ) Sử dụng đồng thời với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh. Troleandomycin có thể thêm tương tác với các estrogen trong thuốc ngừa thai gây viêm gan ứ mật. KS MACROLID Tương tác thuốc Chống chỉ định Người bệnh quá mẫn với erythromycin, Người có lịch sử dùng erythromycin có rối loạn về gan Người có rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp Thận trọng Người có bệnh gan hoặc suy gan. Người có loạn nhịp Thời kỳ mang thai Có thể sử dụng một số macrolid nếu thấy cần thiết (erythromycin, spiramycin,...) KS MACROLID Chống chỉ định MỘT SỐ KHÁNG SINH TIÊU BIỂU ERYTHROMYCIN cladinose desosamin Tính chất Macrolid đầu tiên chiết từ Streptomyces erythreus , chủ yếu là erythromycin A. Dạng dùng: base, muối, este hoặc muối este Base: dùng ngoài (gel, lotion, cream) Este : E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat (bền) Muối : E. lactobionat, E. stearat (kg tan, kg đắng) Muối este: E. estolat, acistrat (pha tiêm) ERYTHROMYCIN Dược động học Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên của ruột non Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc. Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bị phân hủy bỡi acid dịch vị nên cần bào chế dưới dạng viên bao phim tan trong ruột. Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với acid, hấp thu khá tốt. Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống nhưng có tác dụng phụ gây suy giảm chức năng gan. ERYTHROMYCIN Chỉ định V iêm hô hấp, tai mũi họng, răng hàm mặt do nhiễm VK: Clamydia trachomatis , Corynerbacterium diphtheriae Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và Ureoplasma ureolyticum Các nhiễm trùng tại chỗ còn nhạy cảm với thuốc: chốc lở, vết thương, phỏng, eczema nhiễm trùng Acne vulgaris và Sycosis vulgaris Streptoc oc cus , Staphylococcus đề kháng nhanh, cần tránh sử dụng eythromycin một cách bừa bãi. ERYTHROMYCIN Spiramycin ly trích từ Streptomyces ambofaciens . Vòng lacton có 16 nguyên tử Hỗn hợp gồm 3 heterosid có cấu trúc rất gần nhau: Spiramycin I (63%), S.II (24%), S.III (13%)]. Bền trong môi trường acid so với erythromycin SPIRAMYCIN Chỉ định Nhiễm VK gram (+): Nhiễm trùng tai, mũi, họng, phế quản, phổi, nhiễm trùng da, sinh dục (đặc biệt tuyến tiền liệt), xương . Nhiễm VK kỵ khí: Phối hợp với metronidazol để điều trị nhiễm trùng ở khoang miệng do tác động tốt trên chủng yếm khí. Dùng phòng ngừa viêm màng não do meningococcus Ngừa tái phát thấp tim dạng cấp (thay PNC) Trị nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ mang thai Kháng sinh dùng an toàn cho phụ nữ mang thai. Thuốc qua được sữa mẹ không dùng khi cho con bú SPIRAMYCIN Dẫn chất alkyl oxim không tạo hemicetal Tăng bền vững trong môi trường H + Tăng hấp thu qua ruột Tăng hiệu quả in vivo ROXITHROMYCIN Phổ kháng khuẩn VK nhạy với erythromycin cũng nhạy với roxithromycin: Streptococcus A, Streptococcus mitis, sanguis, Staphylococcus nhạy cảm với methicillin, Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus, Corynebacterium diphteriae , Clostridium, Chlamydia trachomatis , Helicobacter pylori , Haemophylus influenzae , Vibrio.. ROXITHROMYCIN ROXITHROMYCIN Phản ứng bán tổng hợp Dược động học Hấp thu nhanh bằng đường uống, ổn định trong môi trường acid dịch vị. Do thời gian bán thải dài (10-12 giờ) nên dùng thuốc mỗi 12 giờ. Phân phối tốt ở phổi, amidan, tiền liệt tuyến. ít qua sữa. Chuyển hóa chủ yếu ở gan (N-demethyl) Đào thải qua phân, rất ít qua thận do vậy không cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận ROXITHROMYCIN Chỉ định Roxithromycin được chỉ định trong nhiễm trùng tai- mũi- họng, phế quản – phổi, da, sinh dục. Sự giảm liều sử dụng có giảm bớt những biểu hiện không dung nạp ở dạ dày, Thận trọng trong trường hợp suy gan. ROXITHROMYCIN Dẫn chất C-6-O-methyl không còn tạo hemicetal bền H + S inh khả dụng tốt hơn Erythromycin Tăng hoạt tính trên gram dương và gram âm Chuyển hóa tạo C-14-OH clarythromycin có hoạt tính CLARITHROMYCIN Phổ kháng khuẩn Có tác dụng tốt trên các loài vi khuẩn còn nhạy cảm với erythromycin, M ạnh hơn trên tụ cầu khuẩn (staphylococcus) và liên cầu khuẩn (streptococcus) so với erythromycin Ngoài ra còn tác dụng trên Toxoplasma gondii, Cryptosporidium...và các vi khuẩn đề kháng với erythromycin. CLARITHROMYCIN Dược động học Hấp thu : hấp thu tốt qua ruột, không làm mất hoạt tính trong môi trường acid, không làm ảnh hưởng đến tạp khuẩn ruột. Phân bố : tập trung ở phổi, tai, mũi, họng, trong dịch đàm, nước bọt, nước mũi... Thời gian bán thải dài. Chuyển hóa : ở gan (N-demethyl mất tác dụng) Đào thải : qua phân CLARITHROMYCIN Chỉ định Trị các bệnh do nhiễm khuẩn: phổi, tai, mũi, họng, răng miệng và đường tiểu, sinh dục, các nhiễm trùng ngoài da. Đặc biệt được dùng trị loét dạ dày do H. pylori . Kháng sinh này cùng azithromycin được dùng đê trị các nhiễm trùng cơ hội và khó trị ở bệnh nhân bị AIDS (như nhiễm Mycobacterium avium nội bào) CLARITHROMYCIN Dẫn chất Methylated Oxime Vòng lacton 15 nguyên tử có N trong vòng (azalid), Không còn nhóm keto C 9 tránh tạo hemicetal trong ruột Mở rộng sang gram âm Nồng độ cao trong mô (kết hợp thấp với protein) AZITHROMYCIN Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin nhưng mở rộng sang các vi khuẩn gram âm như enterobacterie. Bền trong môi trường acid nên sử dụng tốt hơn Ery. Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương kém so với erythromcin, nhưng mạnh hơn đối với H. Influenza và các vi khuẩn gram âm khác. AZITHROMYCIN Dược động học Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, hấp thu giảm do thức ăn, nên uống xa bữa ăn. B ền trong môi trường acid dịch vị, Phân bố trong mô nhiều hơn trong huyết tương, tập trung ở tai, mũi, họng, răng miệng. Đào thải qua gan. T 1/2 từ 12 - 14 h AZITHROMYCIN Một nhóm keton C-3 giảm đề kháng thuốc Một phân nhánh kéo dài thân dầu tăng sự gắn kết thuốc vào Ribosome hiệu quả, Methyl hóa OH-C6 tăng tính bền trong môi trường H+ C11-C12–carbamat mở rộng phổ KK TELITHROMYCIN TELITHROMYCIN Chỉ định Viêm phổi mắc phải ngoài cộng đồng Viêm phế quản mãn tính trầm trọng Viêm xương hàm trên cấp tính Viêm hầu, họng / viêm amidan Thay thế trong viêm phổi cho Penicillin và Erythromycin đã bị đề kháng bỡi S. pneumoniae , H. influenzae , M. catarrhalis Các trường hợp nhiễm vi khuẩn M. pneumoniae , L. pneumophilia , S. aureus Chỉ định Tài liệu tiếng Việt Đại học Y Dược TPHCM, Bộ môn Hóa Dược, Hóa Dược 1 (2009), nhà xuất bản Giáo dục. Đại Học Dược Hà nội, Hóa Dược (1998), nhà xuất bản Y Học. Tài liệu tiếng nước ngoài Alfred Burger, D.J. Abraham, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery , John Wiley & Sons Inc, (2003) Applied Therapeutics -The Clinical Use of Drugs, 4th Ed. (1990) Burke A. Cunha, Antibiotic essentials , 7 th edition, Physicians’ Press (2008) Goodman & Gilman. The Textbook of Therapeutic Basic (2009) Graham L. Patrick, An introduction to medicinal chemistry , Oxford University Press – (2005) KS MACROLID Tài liệu tham khảo
File đính kèm:
bai_giang_khang_sinh_macrolid.ppt