Bài giảng Dược lý học thú y - Chương 1: Dược động học của thuốc

DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y 
Veterinary Pharmacology 
 Chương I 
DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC 
Pharmacokinetics 
Ths. Đào Công Duẩn 
Ths. Nguyễn Thành Trung 
1 
Dược động học của thuốc 
Dược động học kiểm tra thuốc đi vào cơ 
thể như thế nào, số phận của nó trong cơ 
thể ra sao và rời khỏi cơ thể theo phương 
thức gì. 
4 quá trình của dược động học là ADME 
2 
Dược động học của thuốc 
Hấp thu là quá trình thuốc đi từ nơi cho 
thuốc, vào vòng tuần hoàn máu. 
Phân bố là quá trình thuốc đi từ máu 
đến các tổ chức khí quan và các thể 
dịch trong các xoang của cơ thể. 
3 
Dược động học của thuốc 
Chuyển hóa là quá trình thuốc bị phân 
hủy hóa học trong cơ thể, làm thay đổi 
hay làm mất đi tác dụng đích của thuốc 
Thải trừ là quá trình cơ thể đào thải 
những sản phẩm đã được chuyển hóa 
hoặc chưa chuyển hóa của thuốc ra 
khỏi cơ thể. 
4 
Dược động học 
Huyết tương Mô 
T-Protein 
+ - 
Protein 
 + 
T T T 
Nơi tác dụng 
T-Receptor 
T
á
c
 d
ụ
n
g
d
ư
ợ
c
 lý
Tích lũy 
T-Aceptor 
Chuyển hóa 
S.P. chuyển hóa 
Thải trừ 
Th
u
ố
c 
IV. 
P O. 
SC. IM. 
Thận Đường khác Mật 
5 
Dược động học của thuốc 
Cơ sở sinh lý học 
 Để có đáp ứng sinh học, thuốc phải được: 
 Hấp thu tại nơi đưa thuốc 
 Phân bố tới nơi tác dụng 
 Vận chuyển thuốc qua màng =>cơ sở của 
DĐH 
 Cấu tạo màng => quyết định thuốc và hình 
thức vận chuyển thuốc qua màng 
Qua hàng rào sinh học 
(màng tế bào) 
6 
 Màng kép - Phospholipid 
 Đầu ưa nước 
 Phức cholin-phosphat 
 Hướng trong và ngoài màng 
 Kỵ nước 
 Mạng lưới lipid (glycerol) 
 Giữa màng 
 Ha ̀ng ra ̀o chức năng (barrier) 
 Receptor, enzym, protein đặc 
hiê ̣u (protein p – 1glycoprotein) 
 Mang điện 
 Kênh vận chuyển chủ động 
 Lỗ lọc (purin) 
1.1. Màng tế bào 
1.1.1. Cấu tạo màng 
7 
1.1. Màng tế bào 
1.1.2. Đặc điểm và điều kiện thuốc qua màng 
 Thấm chọn lọc 
 Do phospholipid 
 Điều kiện: hệ số tan lipid/nước của thuốc 
 Mang điện 
 Ion bị giữ trên mặt màng 
 Điều kiện: không bị ion hóa 
 pKa và pHnội môi chi phối 
 Kênh vận chuyển chủ động 
 Ion có thể qua màng, chất khô ́i lượng phân tử lớn 
 Lỗ lọc 
 Thuốc có kích thước phân tử nhỏ 
8 
1.1. Màng tế bào 
 Khoa học dựa trên hiểu biết cơ bản 
 O2 
 Không phân cực 
 CO2 
 Không phân cực 
 Phân tử lượng rất nhỏ 
 H2O 
 Phân cực 
 Phân tử lượng rất nhỏ 
9 
1.1. Màng tế bào 
1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng 
 Thẩm thấu 
 Khuếch tán 
 Vận chuyển tích cực 
 Lọc 
 Thực bào, ẩm bào 
10 
 Thẩm thấu 
 Dịch chuyển của nước qua màng nhằm cân bằng áp lực 
thẩm thấu 
1.1. Màng tế bào 
1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng 
Màng tế bào 
Trong tế bào Ngoài tế bào 
Nồng độ chất 
tan thấp 
Sugar 
molecule 
DILUTE SOLUTION CONCENTRATED SOLUTION 
Nồng độ chất 
tan cao 
H2O 
11 
 Khuếch tán 
 Dịch chuyển của chất tan (thuốc) qua màng 
theo qui luật cân bằng nồng độ 
1.1. Màng tế bào 
1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng 
12 
1.1. Màng tế bào 
1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng 
 Vận chuyển chủ động 
 Thuốc qua màng nhờ chất vận chuyển (Carrier) 
13 
1.1. Màng tế bào 
1.1.4. Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 Tuân theo qui luật vận chuyển các chất 
 Yếu tố chi phối 
 Gradien nồng độ 
 Kích thước hạt 
 Khả năng tan và phân ly 
 Vật mang và tiêu tốn 
năng lượng 
Vận chuyển đặc hiệu 
Vận chuyển không 
 đặc hiệu 
14 
1.1. Màng tế bào 
1.1.4. Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 Vận chuyển không đặc hiệu 
 Khuếch tán đơn thuần 
 Lọc 
 Vận chuyển đặc hiệu 
 Khuếch tán thuận lợi (chủ động) 
 Vận chuyển tích cực 
15 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 a. Vận chuyển không đặc hiệu 
 Khuếch tán đơn thuần (KTĐT) 
 Điều kiện 
 Kích thước phân tử và tính tan phù hợp (tính tan 
cân bằng trong nước và lipid) 
 Không ion hóa 
 Chênh lệch nồng độ 
=> có thể qua màng bằng KTĐT. 
 Đặc điểm 
 Cùng gradien nồng độ 
 Không cần vật mang 
 Không tiêu tốn năng lượng 
16 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 a. Vận chuyển không đặc hiệu 
 Khuếch tán đơn thuần 
 Yếu tố ảnh hưởng 
 pKa 
 pH 
17 
Ảnh hưởng của pKa và pH đến hấp thu thuốc 
18 
 Lọc 
 Điều kiện 
 Kích thước phân tử đủ nhỏ! (3-4 
A0) 
 Trọng lượng phân tử thấp (100-
200 dal) 
 Không ion hóa 
 Tan trong nước (không tan lipid) 
 Có chênh lệch nồng độ 
 Sự chênh lệch của a ́p suâ ́t (a ́p suâ ́t 
lọc) 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 a. Vận chuyển không đặc hiệu 
19 
 Lọc 
 Yếu tố chi phối 
 Kích thước và số lượng lỗ lọc (0.4-8nm) 
 Khác nhau ở các tổ chức 
 Lưu lượng máu (chảy tràn – bulk flow) 
 Cơ quan lưu lượng máu lớn 
 Thuô ́c 200-1000: a ́p lực ma ́u “tràn” qua tha ̀nh mao 
ma ̣ch 
 Ứng dụng 
 Đưa thuốc trên thận, TKTW 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 a. Vận chuyển không đặc hiệu 
20 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
 Vận chuyển tích cực: up - hill 
 Thuốc có thể qua màng bằng VCTC 
 Ion 
 Phân tử lượng lớn 
 Tính tan không phù hợp 
 Điều kiện 
 Cần vật mang (Carrier) 
 Cung cấp năng lượng 
21 
 Vận chuyển tích cực 
 Đặc điểm 
 Tính đặc hiệu (protein): tạo phức riêng biệt 
 Bão hòa: carrier có hạn=>không dùng quá liê ̀u 
 Cạnh tranh: cấu trúc hoá học gần giống nhau 
 Ức chế: puromycin, actinomycin D làm giảm khả 
năng vận chuyển các thuốc khác (ức chê ́ carrier 
thuốc) 
 Phu ̣ thuộc nhu cầu cơ thê ̉: chất vận chuyê ̉n làm 
viê ̣c khi cơ thê ̉ có nhu cầu 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
22 
 Thí dụ apoferitin là một albumin nằm trên niêm mạc ruột 
non, chỉ vận chuyển Fe 3+ từ niêm mạc ruột vào máu, 
chuyển cho β1-globulin (cơ thể thiếu máu do thiếu 
sắt). 
 Khi đã đủ sắt Fe3+ cho cơ thể; lượng Fe3+ còn lại trong 
ruột, một phần sẽ kết hợp với albumin tạo thành lớp kết 
tủa albumin-feritin che phủ niêm mạc ruột. 
 Phần còn lại, xuống ruột già kết hợp với khi sulfur hydro 
thành sulfid làm giảm nhu động ruột, giảm khả năng 
đánh trung tiện. 
 Kết quả, nếu dư thừa sắt sẽ gây táo bón cho vật nuôi. 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
23 
 Khuếch tán thuận lợi 
 Thuốc qua màng nhờ vật mang mà không tiêu tốn 
năng lượng. 
 Kênh vận chuyển glucose và penicilline 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
24 
 Các châ ́t vận chuyển thuô ́c 
 Các chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT = 
organic cation transport). 
 Các chất vận chuyển anion hữu cơ (OATP, OALT 
= organic anion transport protein; organic anion 
lipoprotein transport). 
 Protein đa kháng thuốc (MDR = multi drug 
resistance protein) 
 Protein liên hợp (associated) đa kháng (MRP = 
multi resistance associated protein) 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
25 
 Hai nhóm sau MDR và MRP được phát hiện khi 
nghiên cứu về các thuốc điều trị ung thư. 
 Người ta nhận thấy: tế bào ung thư rất nhanh đề 
kháng lại với nhiều thuốc hóa trị. 
 Nguyên nhân là do MDR1 (tên cũ là glycoprotein 
- P) được tổng hợp rất nhiều trong các tế bào 
ung thư; trong suốt cả quá trình điều trị. 
 Chính MDR1 với vai trò của một chiếc bơm sinh 
học, đã “bơm” các thuốc chống ung thư ra khỏi 
tế bào của chúng 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
26 
 Năng lượng 
 Sự thủy phân ATP đã cung cấp năng lượng cho 
hoạt động của “bơm” MDR và MRP 
=>Chung một “họ bơm ABC” (ATP – binding 
casett) 
 Hai nhóm vận chuyển cation và anion hữu cơ, 
nguồn năng lượng được cung cấp bởi sự chênh 
lệch thế hiệu giữa hai bên màng tế bào 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
27 
 Quan điểm chức năng 
 Bơm vào (influx) 
VD: OATP 
 Bơm ra (efflux) 
VD: MDR và MRP 
=>Bơm vào và bơm ra cùng đồng thời hoạt động 
trên mỗi mặt của màng 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
28 
 Gan 
MDR, MRP: cơ chất là glucuronid và glutation 
 Ruô ̣t non, ha ̀ng ra ̀o ma ́u na ̃o, ha ̀ng ra ̀o nhau thai 
 Sự vận chuyển tích cực (MDR1) chỉ diễn ra theo một 
hướng 
 Bơm ra khỏi tế bào các hoạt chất loại hòa tan trong lipoid 
đã xâm nhập vào 
 Đảm bảo vai trò chức năng hàng rào sinh học tự bảo vệ 
của tế bào 
 Làm khó điều trị hơn khi trị bệnh ở não 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
29 
Một số loài chó (như loài Collie, Sheltie, 
Bobstain...) trong hàng rào máu – não 
của chúng, thiếu gen tổng hợp MDR1 
=>một số thuốc đã xâm nhập vào não 
rồi, không được bài thải, đẩy ra khỏi tế 
bào não do không có MDR1) 
=>Các loài chó này trở nên mẫn cảm cao 
và thuốc đã gây độc cho tế bào thần 
kinh. 
Thí dụ: ivermertin, các dẫn xuất của 
morphin,cyclosporin,vincristin,vinblastin 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
30 
MDR1 (glycoprotein - P) ở niêm mạc ruột 
 Tác dụng làm mất đi sự hấp thu của nhiều loại 
thuốc 
 Làm giảm hiệu lực sinh học của các loại thuốc đó 
nếu cho thuốc qua đường uống 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
31 
Có cơ chất chung với cytocrom P450 
 Nhiệm vụ vận chuyển các thuốc ra ngoài 
 Tham gia chuyển hóa các thuốc đó 
Thí dụ: cyclosporin, digoxin, phenytoin... 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 b. Vận chuyển đặc hiệu 
32 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 Tóm tắt 
33 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 Thực bào, ẩm bào (endocitosis) 
34 
Màng bào tương (plasma membrane) của tế bào, 
bọc lấy các vi thể khác nhau: 
 Từ hoạt động đồng hóa và dị hóa của cơ thể 
 Từ ngoại lai xâm nhập vào 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 Thực bào, ẩm bào (endocitosis) 
35 
Có hai kiểu”bọc”: 
Tế bào hấp phụ các vi thể (vi khuẩn, virus, các tinh 
thể thuốc...) lên bề mặt nó bằng cơ chế thực bào 
(fagocitosis) 
Hấp phụ các phần tử thuốc ở dạng dung dịch bằng 
cơ chế ẩm bào (pinocitosis) 
1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng 
 Thực bào, ẩm bào (endocitosis) 
36 
Ngày nay ứng dụng quá trình endocitosis để đưa 
các thuốc chống ung thư vào trong tế bào 
=>Tạo nên sự tích lũy có chọn lọc với thuốc trong 
tổ chức ung thư 
=>Từ đó thuốc sẽ được giải phóng dần; phát huy 
tác dụng điều trị; mà tác dụng phụ lại ít 
Dược động học của thuốc 
 1 
 2 ... 
 3  
 4  
Hấp thu 
Phân bố 
Chuyển hóa 
Thải trừ 
Pha đầu tiên của 
DĐH 
37 
1.2. Hấp thu thuốc 
 Đặt vấn đề 
 Thuốc được hấp thu vào nội môi (máu) => mô 
 Sinh kha ̉ dụng (Bioavailability) 
 Sự hấp thu của thuốc quyết định đến sinh khả 
dụng của thuốc. 
 Mức độ sinh khả dụng của thuốc thể hiện một cách 
định lượng. 
 Sinh khả dụng là số phần trăm thuốc vào được 
vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt động, để đi đến 
các vị trí đích tác dụng. 
38 
1.2. Hấp thu thuốc 
 Sinh khả dụng tuyệt đối: 
 Tiêm tĩnh mạch, có F=1. 
 Khi cho thuốc bằng các đường khác, sinh khả 
dụng luôn nhỏ hơn 1 (<1). 
 Theo qui định, nếu F>0,6 là tốt; F=0,3-0,6 trung 
bình và F<0,3 là xấu. 
39 
1.2. Hấp thu thuốc 
Sinh khả dụng tương đối: đây là sự so sánh 
sinh khả dụng của các phương pháp ứng dụng 
khác nhau và /hoặc/ các dạng thuốc khác nhau. 
Cần phải có một thuốc chuẩn để so sánh. 
F có thể > 1 
40 
Sinh khả dụng tương đối F= 
1.2. Hấp thu thuốc 
 Đặt vấn đề 
 Mục đích đưa thuốc 
 Cục bộ 
 Xa nơi đưa thuốc (toàn thân) 
 Yếu tố ảnh hưởng 
 Thuốc 
 Tính chất 
 Dạng bào chế (viên nén >< sủi) 
 Đường đưa thuốc 
41 
 Đường đưa thuốc chính 
 Tiêu hóa: thức ăn, nước uống - PO, đặt, thu ̣t trực tra ̀ng, 
tiêm va ̀o da ̣ cỏ 
 Ngoài đường tiêu hóa (câ ́y ghép va ̀ tiêm) 
 Dưới da (subcutaneous - SC.) 
 Bắp (intramuscular - IM.) 
 Tĩnh mạch (intravenous - IV.) 
 Phúc mạc (Intraperitoneal - IP.) 
 Tiêm trong da – intradecmalis 
 Tiêm động mạch – intraarterialis 
 Tiêm vào cơ tim – intracardialis 
 Xoang lồng ngực – intrathoracalis/intrapleuralis 
 Vào khớp – intraarticularis 
1.2. Hấp thu thuốc 
42 
 Vào tủy xương – intramedullaris 
 Vào xương – intraossealis 
 Vào màng não – intracerebralis 
 Ngoài màng cứng tủy sống – subarachnoidealis 
 Vào thần kinh ngoại vi – perineuralis 
 Tiêm sau nhãn cầu – retrobulbaris, vào lưỡi – 
intralingualis 
 Da và niêm mạc: (mắt, mũi, âm đạo...) 
 Bơm thuốc vào bầu vú qua lỗ núm vú – intramammalis 
 Bơm vào tử cung – intrauterin 
 Hô hấp 
1.2. Hấp thu thuốc 
43 
 Đường đưa thuốc khác nhau 
 Ảnh hưởng tới thời gian và tỷ lệ hấp thu 
 Cấu tạo mô 
 Tuần hoàn cục bộ 
 pH 
 VSV bản địa 
 Ảnh hưởng độc lực của thuốc 
 Tilmicosin (phô ̉i – milk 42 days) 
1.2. Hấp thu thuốc 
44 
1.2. Hấp thu thuốc 
 1.2.1. Đường tiêu hóa 
 Đối tượng 
 Gia cầm & Tiểu gia súc 
 Đại gia súc! 
45 
1.2. Hấp thu thuốc 
 1.2.1. Đường tiêu hóa 
 Vị trí và vai trò hấp thu 
 Miệng 
 Thực quản 
 Dạ dày 
 Ruột non 
 Ruột già 
 Trực tràng 
46 
1.2. Hấp thu thuốc 
 1.2.1. Đường tiêu hóa 
 Yếu tố chi phối 
 Cấu tạo niêm mạc 
 Phân bố tuần hoàn: sự thay đổi gradien nồng độ 
 Diện tích bề mặt 
 Nhu động 
 Hoạt động của men tiêu hóa 
 pH 
 VSV 
 Sự có mặt của thức ăn 
 Thời gian lưu thuốc 
 Ti ̀nh trạng bê ̣nh lý cu ̉a gan, dạ dày, ruột 
47 
1.2. Hấp thu thuốc 
 1.2.1. Đường tiêu hóa 
 Miệng 
 Đặc điểm cấu tạo niêm mạc 
 Thời gian lưu thuốc ngắn! 
 Tuần hoàn phân bố ít (tĩnh mạch dưới lưỡi) 
 Men tiêu hóa 
=> hấp thu kém 
 Đặc điểm 
 Thuốc đổ trực tiếp vào tuần hoàn 
 Hấp thu tốt với cồn hoặc dung môi cồn 
48 
1.2. Hấp thu thuốc 
 1.2.1. Đường tiêu hóa 
 Thực quản 
Aspirin =>uống nhanh=>nếu ở lại thực quản=> 
viêm thực quản 
49 
1.2. Hấp thu thuốc 
 1.2.1. Đường tiêu hóa 
 Dạ dày 
Musin 
Niêm mạc không có vi nhung mao 
pH thấp (viên nang, viên bao phim (film 
tableta) 
Phân bố tuần hoàn: ít mạch máu 
Thường xuyên co bóp 
Thời gian lưu thuốc ngắn: dạ dày đơn 30-40’ 
 => hấp thu kém 
50 
1.2. Hấp thu thuốc 
 1.2.1. Đường tiêu hóa 
 Thuốc có tính acid yếu (barbiturat, Salisilat, 
Phenylbutazon. 
 Thuốc phải có hệ số phân bố lipid/nước cao->hấp 
thu được 
 Thuốc kích ứng niêm mạc dạ dày cần cho uống sau 
khi ăn (corticoid, tetracyclin, phi steroid). 
 Các bazơ yếu (ancaloid, morphin, quinin)->khó 
hoặc không hấp thu (ngoại trừ cafein, theophenil) 
 Thuốc kiềm yếu, acid mạnh: ion - traping 
51 
1.2. Hấp thu thuốc 
 1.2.1. Đường tiêu hóa 
 Ruột non 
 Diện tích bề mặt lớn (>40m2) 
 Kênh vận chuyển chủ động 
 Thường xuyên nhu động 
 Lưu lượng máu lớn 
 pH phù hợp: acid nhẹ ->kiềm nhẹ 
 Có nhiều dịch tiêu hoá (dịch tuỵ, ruột và mật) 
=> Nơi hấp thu chính 
 Đặc điểm 
 Thuốc bị chuyển hóa cơ bản tại gan 
 Khả năng hấp thu thuốc giảm dần: 
Dung dịch> nhũ tương>viên nang>viên nén>viên bao phim 
52 
1.2. Hấp thu thuốc 
 1.2.1. Đường tiêu hóa 
 Ruột già 
 Diện tích tiếp xúc giảm 
 Phân bố tuần hoàn thấp 
 VSV phân giải 
 Có rất ít men tiêu hoá 
 Gần như không c ... alicylat, các penicillin, các 
barbiturat, các tetracyclin, vitamin C) => liên kết với 
Albumin 
 Thuốc có tính kiềm (streptomycin, chloramphenicol, 
digitoxin, cumarin) => liên kết với Globulin α1, α2, β1, 
β2. 
 Dạng tự do mới có thể qua thành mạch và tiếp tục 
các quá trình DĐH 
71 
1.3. Phân bố thuốc 
72 
Tên thuốc 
Tỷ lệ thuốc gắn với 
protein huyết tương 
(%) 
Tên thuốc 
Tỷ lệ thuốc gắn 
với protein huyết 
tương (%) 
Cafein 10 Phenytoin 87 
Theophyllin 15 Phenylbutazon 95 
Digoxin 23 Diazepan 96 
Gentamycin 50 Dicumarol 97 
Warfarin 99,2 
Tỷ lệ liên kết thay đổi theo thuốc và loài GS. 
Cephalosporin thế hệ 3 và 4 (97%, ở chó)
**
1.3. Phân bố thuốc 
 1.3.1. Phần thuốc liên kết 
Phần thuốc đầu tiên được hấp thu 
Liên kết động 
Không được qua màng 
Dạng tiềm năng 
73 
Phân bố thuốc trong cơ thể 
Huyết tương Mô 
T-Protein 
+ - 
Protein 
 + 
T T T 
Nơi tác dụng 
T-Receptor 
Tác d
ụ
n
g
d
ư
ợ
c lý 
Tích lũy 
T-Aceptor 
Chuyển hóa 
S.P. chuyển hóa 
Thải trừ 
Th
u
ố
c 
IV. 
P O. 
SC. IM. 
Thận Đường khác Mật 
74 
1.3. Phân bố thuốc 
 1.3.1. Phần thuốc liên kết 
 Ý nghĩa 
 Liều đầu tiên (liều tấn công) đủ cao! 
Vì? 
Khi nào sử dụng liều tấn công? 
Kéo dài tác dụng 
 Cephalosporin thế hệ 3 (Cetiofur, t1/2 = 5.5 ngày) 
Điều chỉnh liều khi dự trữ protein huyết tương 
giảm 
 Liên kết đặc hiệu => tránh cạnh tranh khi phối hợp 
75 
1.3. Phân bố thuốc 
 1.3.2. Phần thuốc tự do trong máu 
 Lượng thuốc tự do trong máu tương quan 
chặt với đáp ứng sinh học của chúng! 
 Dạng duy nhất có thể qua thành mạch 
 Tác dụng cục bộ 
 Cơ sở quan trọng để tính liều! 
76 
1.3. Phân bố thuốc 
 1.3.2. Phần thuốc tự do trong máu 
 Phân bố tới nơi tác dụng! 
 Liên kết với thụ thể (Receptor) => tác dụng 
dược lý 
 Số lượng và độ bền của liên kết => quyết định hoạt 
lực 
 Phân bố tới mô lưu giữ thuốc 
 Liên kết với tổ chức (Aceptor) => không cho TD 
 Liên kết động 
 Kéo dài tác dụng hoặc tăng độc lực 
77 
1.3. Phân bố thuốc 
 1.3.2. Phần thuốc tự do trong máu 
 Phân bố tới cơ quan chuyển hóa 
 Thuốc bị bất hoạt 
 Giảm lượng thuốc còn hoạt tính trong cơ thể 
 Phân bố tới cơ quan thải trừ 
 Thuốc bị đào thải ra khỏi cơ thể 
78 
1.3. Phân bố thuốc 
 1.3.3. Phân bố đặc biệt 
Ha ̀ng ra ̀o ma ́u na ̃o 
 Ngăn cản các loại thuốc phân cực (polaros); các thuốc 
ổn định tế bào, các chất độc, các thuốc kháng sinh 
v.v... 
 Viêm màng não 
 Gia súc sơ sinh (ấu súc) 
=>Cần chú ý thận trọng khi dùng thuốc trong lâm sàng. 
79 
1.3. Phân bố thuốc 
 1.3.3. Phân bố đặc biệt 
 Hàng rào nhau thai 
 Tan trong lipoid dễ đi qua màng nhau thai hơn các 
thuốc phân cực. 
 Khối lượng phân tử <600 dalton sẽ thấm qua tốt hơn 
các thuốc có khối lượng phân tử lớn. 
=>Khi gia súc có thai, nếu cho thuốc, ít hay nhiều đều có 
thể xâm nhập vào bào thai, do đó cũng phải cẩn trọng. 
80 
1.3. Phân bố thuốc 
 1.3.3. Phân bố đặc biệt 
 Các chất vận chuyển đặc biệt (thí dụ glycoprotein – P) 
sẽ đào thải thuốc ra khỏi các tổ chức não, bào thai. 
 Các hàng rào sinh lý, bệnh lý (thí dụ màng xương) 
cũng có vai trò nhất định trong sự phân bố thuốc. 
81 
Phân bố thuốc trong cơ thể 
Huyết tương Mô 
T-Protein 
+ - 
Protein 
 + 
T T T 
Nơi tác dụng 
T-Receptor 
T
á
c
 d
ụ
n
g
d
ư
ợ
c
 lý
Tích lũy 
T-Aceptor 
Chuyển hóa 
S.P. chuyển hóa 
Thải trừ 
Th
u
ố
c 
IV. 
P O. 
SC. IM. 
Thận Đường khác Mật 
Phân bố!!! 
82 
Dược động học của thuốc 
 1 
 2 ... 
 3  
 4  
Hấp thu 
Phân bố 
Chuyển hóa 
Thải trừ 
Thay đổi hoạt 
tính của thuốc 
83 
Thuốc Phase I 
Oxy hóa, 
Khử, thủy 
phân hoặc 
trung hòa 
Phase II 
Sản phẩm 
liên hợp 
Thuốc thường giảm 
hoạt lực 
Sản phẩm liên hợp 
thường bị bất hoạt 
Chuyển hóa ở 
phase 2 
Trực tiếp phase II 
Chuyển hóa thuốc 
84 
1.4. Chuyển hóa 
 Vai trò của chuyển hóa! 
 Thuốc vào cơ thể 
 Tan trong lipid 
 Ít phân ly 
 Kích thước phân tử nhỏ 
 Phần lớn thuốc là chất lạ và độc 
 Tồn tại lâu và khó thải trừ 
 Chuyển hóa => thay đổi tính chất và độc tính 
=> Dễ thải trừ 
85 
1.4. Chuyển hóa 
 Sản phẩm chuyển hóa 
 Tăng khả năng tan trong nước 
 Giảm tan trong lipid 
 Tăng độ phân ly 
 => khó xâm nhập sâu và dễ thải trừ 
 Giảm hoạt tính và độc tính (phần lớn) 
86 
1.4. Chuyển hóa 
 Cơ quan chuyển hóa 
 Hầu hết các cơ quan 
 Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase 
 Huyết thanh: esterase 
 Phô ̉i: oxydase 
 Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase 
 Hê ̣ thần kinh: monoamin oxydase, decarboxylase 
 Gan: chuyển hóa chi ́nh 
87 
1.4. Chuyển hóa 
 Các phản ứng chuyển hóa 
 Oxy hóa khử, thủy phân, trung hòa và liên hợp 
 Enzyme đóng vai trò quan trọng 
 Hoạt lực enzyme phụ thuộc vào loài 
 Các giai đoạn (pha) của chuyển hóa 
 Pha I (giáng hóa) và Pha II (liên hợp) 
88 
1.4. Chuyển hóa 
 1.4.1. Giáng hóa thuốc 
 Vị trí tác động 
 Gốc hoạt động: -OH, -SH, -NH 
 Thay đổi cấu trúc 
 Phản ứng chính 
 Oxy hóa: hemeprotein, cytocrom P450 
 Thủy phân: esterase, amidase, protease 
 Trung hòa: decarboxylase 
 Sản phẩm 
 Giảm hoạt lực và độc lực 
 Tiếp tục pha II 
89 
TT Tên các loại phản ứng 
Vị trí (nhóm chức) 
tác dụng 
1 Oxy hóa bới enzym microsom phụ thuộc vào P 450 
 Oxy hóa các chất chứa nhân thơm 
 Tạo Epoxid Dealkyl hóa N-, O-, S- 
 Desamin hóa Oxy hóa S-, N- 
 Dehalogen hóa Oxy hóa các rượu 
2 Oxy hóa không bởi enzym microsom 
 Alkohol-dehydrogenase Aldehyd-oxydase 
 Aromatase Amin-oxydase 
3 Khử 
 Azoreductase Nitroreductase 
 Khử epoxid Khử các hợp chất dị vòng 
4 Thủy phân 
 Thủy phân este Thủy phân amid 
 Thủy phân azid 
5 Hydrat hóa 
6 Izomerizacion 
7 Phản ứng hỗn hợp 
 Đóng vòng, mở vòng 
 N-carboxy hóa Dimerizatio 
 Transamida hóa Decarboxy hóa 
1.4. Chuyển hóa 
 1.4.2. Liên hợp 
 Quá trình liên hợp 
 Sản phẩm pha I liên hợp với một số chất nội sinh 
Glucuronide acid, mercapturic acid, glycin và 
một số acid hữu cơ 
 Paracetamol chuyển hóa trực tiếp ở pha II 
 Các pha ̉n ứng đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh 
 Các chất có cực cao (acid, base mạnh): không thấm 
mỡ của microsom=>tha ̉i trừ nhanh (hexamethonium, 
methotrexat) 
 Các chất không có cực: không bị chuyê ̉n hóa 
(barbital, ether, halothan, dieldrin) 
91 
1.4. Chuyển hóa 
 1.4.2. Liên hợp 
 Quá trình liên hợp 
 Vai trò của các enzyme 
Động vật có quá trình liên hợp kém 
 Mèo: thiếu enzyme liên hợp glucoronide, lợn enzyme liên 
hợp sulphate 
 Sản phẩm 
 Dễ tan trong nước => dễ thải trừ 
92 
1.4. Chuyển hóa 
 1.4.2. Liên hợp 
 Ca ́c yê ́u tố làm thay đổi tốc độ chuyển ho ́a 
thuốc 
 Tuổi 
Động vật sơ sinh 
 Động vật già 
 Di truyền 
 Enzym không điển hình: 1:3000 có 
cholinesterase=>thủy phân chậm suxamethonium 
 Isoniazid (INH) mất tác dụng do acetyl hóa 
 Thiếu glucose 6 phosphate dehydrogenase (G6PD) 
=>thiếu máu tan máu khi dùng aspirin, quinacrin, 
sulfamid 
93 
1.4. Chuyển hóa 
 1.4.2. Liên hợp 
 Yếu tô ́ ngoa ̣i lai 
Châ ́t gây ca ̉m ứng enzym chuyê ̉n hóa 
 Tăng sinh enzym ở microsom gan 
 Phenobarbital, meprobamat, phenylbutazon: giảm 
tác du ̣ng cu ̉a thuô ́c được phô ́i hợp 
 Chất ức chê ́ enzym chuyển hóa: cloramphenicol, 
quinin, cimetidin: tăng tác dụng của thuốc được phối 
hợp 
94 
Tên phản ứng Enzym Nhóm chức năng 
Tạo các glucuronid UDP-glucuronil-
transferase 
-OH, -COOH, -NH2, -SH 
Chuyển sulfon Sulfotransferase -0H, - NH2, -SO2NH2 
Chuyển Metyl Metyltransferase -0H, - NH2 
Chuyển acetyl Acetyltransferase -0H, - NH2 
Liên hợp acid amin -SO2NH2, -COOH 
Liên hợp glutation Glutation –S- transferase Các epoxid 
Liên hợp acid béo -OH 
Ngưng tụ Các nhóm khác nhau 
1.4. Chuyển hóa 
96 
1.4. Chuyển hóa 
 1.4.2. To ́m tắt 
 Thuốc được thải trừ nguyên vẹn 
 Không qua quá trình chuyển hoá (bromid, 
lithium, saccharin, một số kháng sinh loại 
aminozid...) 
 Thuốc uống bị trung hoà ngay bởi dịch vị 
(Natricarbonat) 
 Các thuốc sau khi hấp thu, đều phải qua chuyển 
hoá, rồi mới được thải trừ. 
 Những chất được chuyển hoá, sẽ có tính phân 
cực cao hơn, ít tan trong lipit hơn chất mẹ, nên 
dễ thải hơn. 
97 
1.4. Chuyển hóa 
 1.4.2. Tóm tắt 
 Thuốc mất tác dụng và độc tính 
 Nhóm barbiturat sẽ mất tác dụng gây ngủ 
 Morphin sẽ mất tác dụng giảm đau 
 Phải qua chuyển hoá ban đầu, thuốc mới có tác 
dụng 
 Vitamin D3 phải qua chuyển hoá thành 1,25 (OH)2 
calciferol mới có tác dụng làm tăng hấp thu calci 
 α-methyl-DOPA phải qua chuyển hoá thành α-
methyl-noradrenalin mới có tác dụng chữa cao 
huyết áp. 
98 
1.4. Chuyển hóa 
 1.4.2. Tóm tắt 
 Chất mới vẫn giữ nguyên tác dụng như của chất 
mẹ 
 Imipramin qua chuyển hoá thành 
demethylimipramin vẫn còn tác dụng ban đầu là 
chống trầm cảm. 
 Phenylbutazon qua chuyển hoá thành 
oxyphenylbutazon vẫn còn tác dụng chống viêm. 
 Cloral hydrat qua chuyển hoá thành 
triclorethanol vẫn còn tác dụng gây ngủ 
99 
1.4. Chuyển hóa 
 1.4.2. Tóm tắt 
 Tăng độc tính 
 CCl4 qua chuyển hoá ở gan, thành các gốc tự do 
Cl – và CCl3
– gây hoại tử gan 
 Sản phẩm của phản ứng acetyl hóa các 
sulphamid sẽ tạo sỏi không tan trong đường tiết 
niệu, ống dẫn mật... 
100 
Dược động học của thuốc 
 1 
 2 ... 
 3  
 4  
Hấp thu 
Phân bố 
Chuyển hóa 
Thải trừ 
Pha cuối của 
thuốc trong cơ thể 
101 
1.5. Thải trừ 
 Phần lớn là sản phẩm của chuyển hóa 
 Cơ quan thải trừ chính 
 Thận 
 Gan 
 Tiêu hóa 
 Hô hấp 
 Mồ hôi! 
102 
1.5. Thải trừ 
 1.5.1. Thải trừ qua thận 
 Đường thải trừ chính 
 Thải trừ trực tiếp hoặc các sản phẩm chuyển hóa 
 Cơ chế thải trừ 
 Siêu lọc tại cầu thận: 
 Vận chuyển tích cực tại ống thận (VCTC): carrier có 
sự cạnh tranh đê ̉ thải trừ 
 Thiazid va ̀ acid uric cùng carrier=>kéo da ̀i 
thiazid=>cơ thể giảm tha ̉i acid uric=>gut 
 Tái hấp thu tại ống thận (pH ảnh hưởng) 
 Thải trừ = Siêu lọc + VCTC - Tái hấp thu 
103 
1.5. Thải trừ 
 1.5.1. Thải trừ qua thận 
 Yếu tố chi phối 
 Lưu lượng máu 
 pH nước tiểu 
 Loài 
 Trạng thái cơ thể 
 Thức ăn, nước uống 
 Tăng đào thải 
 Tăng độ phân ly ở sau cầu thận 
 Giải độc khi trúng độc toan hoặc kiềm! 
 Suy thận: gia ̉m liê ̀u 
104 
1.5. Thải trừ 
 1.5.2. Thải trừ qua gan 
 Gan 
 Gan là một tổ chức có kích thước tương đối lớn 
của cơ thể: 
 Khối lượng thay đổi từ 1,3 – 1,65% so với khối lượng 
toàn thân (bò sữa) 
 Tuần hoàn máu ở gan rất tốt. 
 Gan có vai trò rất lớn trong sự đào thải các chất chuyển 
hóa có độc của thuốc 
 Tỷ lệ bài xuất (extraction-%) bằng cách chia hàm lượng 
thuốc đi ra khỏi gan cho toàn bộ lượng thuốc đi vào gan. 
 Chỉ bài xuất qua gan thì tỷ lệ này bằng 1. 
105 
1.5. Thải trừ 
 1.5.2. Thải trừ qua gan 
 Gan 
 Gan có vai trò biến đổi, chuyển hóa đầu tiên (first-
pass-effect) 
 Công năng gan bị suy giảm, hay gan bị bệnh 
 Nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ cao và kéo dài 
 Tính toán liều lượng thuốc 
 Chuyển hóa thuốc đầu tiên ở gan, nên thuốc cho qua 
đường uống, sinh khả dụng sẽ giảm. 
 Nếu tỷ lệ chuyển hóa thuốc của gan là 1; sinh khả dụng sẽ 
bằng không. 
 Với lidocain, tỷ lệ chuyển hóa là 0,7; vì vậy sinh khả dụng 
khi cho uống lidocain là 30%. 
106 
1.5. Thải trừ 
 1.5.2. Thải trừ qua gan 
 Gan 
 Chu trình tuần hoàn “gan-ruột” (enterohepaticus-
recirculation) 
 Dùng thuốc chống các bệnh ký sinh trùng ở gan, mật, 
ruột (sán lá gan, cầu trùng ở gan...) => tăng hiệu quả 
điều trị của thuốc 
107 
1.5. Thải trừ 
 1.5.3. Thải trừ qua sữa 
 Sữa 
 Bệnh súc 
 Con non đang bú sữa mẹ 
 Chất lượng vệ sinh an toàn thực phẩm khi dùng sữa 
động vật làm thức ăn cho người (nhất là trẻ em). 
 Hiện tượng kháng thuốc của vi khuẩn 
 A ̉nh hưởng quá trình chế biến sữa 
108 
1.5. Thải trừ 
 1.5.2. Thải trừ qua sữa 
 Sữa 
 Các thuốc thải qua sữa động vật gồm: 
 Thuốc kháng sinh: benzylpenicillin, ampicilin, 
cephalosporin, chloramphenicol, tetracyclin, 
streptomycin, dyhydrostreptomycin, gentamycin, 
erythromycin. 
 Thuốc hạ sốt, giảm đau và chống viêm: aspirin, 
phenacetin, salicylat, paracetamol, phenylbutazon, 
oxyphenbutazon. 
 Thuốc ngủ, an thần: các barbiturat như phenobarbital, 
barbital 
109 
1.5. Thải trừ 
 1.5.3. Thải trừ qua sữa 
 Các ancaloid: atropin, quinin, morphin, codein, nicotin, 
strychnin. 
 Thuốc chống co giật, động kinh: diazepam, diphenylhydantoin. 
 Thuốc hóa học trị liệu: isoniazid, một số sulphamid, 
metronidazol, pyrimetamin... 
 Thuốc tẩy, nhuận tràng: anthraquinon, phenolphtalein 
 Thuốc kháng histamin: cimetidin, diphenidramin 
 Thuốc chống đông máu: phenindion, tromexan 
 Thuốc bảo vệ thực vật: 666, DDT, thuốc làm rụng lá cây :dioxin 
 Các thuốc khác: ether, reserpin, clorpromazin, cloral hydrat, 
thuốc phong tỏa receptor β, lithium, các dẫn xuất xanthin, các 
hormon sinh dục, các thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch, 
As, Hg, iod, tolbutamid. 
110 
1.5. Thải trừ 
 1.5.4. Tiêu hóa 
 Tiêu hóa 
 Các thuốc không hoặc ít được hấp thu ở ống tiêu 
hóa sẽ thải trừ qua phân. 
 Sulphaguanidin, các kháng sinh nhóm amynozid, chất 
se, thuốc bọc, thuốc tẩy, than hoạt tính... 
 Một số thuốc thải qua nước bọt, thải qua mật 
 Iodid, salicylat, paracetamol, sulphamid, tetracyclin 
 Các kim loại nặng: Hg, As, antimoan, bismuth.. 
 Nhiều ancaloid: morphin, theophylin... 
 Từ đây thuốc sẽ được tái hấp thu hoặc bài thải theo phân. 
111 
1.5. Thải trừ 
 1.5.4. Tiêu hóa 
 Tiêu hóa 
 Một số thuốc kháng sinh và các ancaloid có chu trình "dạ 
dày-ruột-máu-dạ dày-ruột" 
 Ứng dụng chu trình này để rửa dạ dày khi bị trúng độc 
 Thuốc có chu trình “gan-ruột” sẽ có quá trình tái hấp thu 
thuốc, làm tăng thời gian bán thải (T1/2β) của thuốc. 
 Đây là cơ chế bảo tồn,” tái sử dụng” thuốc trong điều trị. 
 Một số thuốc tuy đã chuyển hóa ở gan, sản phẩm chuyển 
hóa xuống ruột, bị “lắp ráp lại” bởi hydroxylase, trở lại 
thành “chất mẹ” 
 Tái hấp thu (morphin, quinin, strychnin, hormon sinh dục, 
một số kháng sinh) 
112 
1.5. Thải trừ 
 1.5.4. Tiêu hóa 
 Các sản phẩm trung gian của quá trình biến đổi 
thuốc ở gan: 
 Kích thước phân tử lớn 
 Không tan trong nước 
 Tan trong dịch mật 
 Sẽ vào đường tiêu hoá, thải ra ngoài theo phân 
113 
1.5. Thải trừ 
 1.5.5. Đường khác 
 Hô hấp 
 Đưa qua đường hô hấp 
 Rượu, tinh dâ ̀u, halothan, protoxyd nitơ 
 Mồ hôi: Kim loa ̣i nặng, iodid, long na ̃o, sulfamid 
 Da, lông, sừng, tóc: As, F, thuốc tri ̣ ngoại ky ́ sinh trùng 
 Niêm ma ̣c (mũi, mắt): sulfamid, rifampicin 
114 
Phân bố thuốc trong cơ thể 
Huyết tương Mô 
T-Protein 
+ - 
Protein 
 + 
T T T 
Nơi tác dụng 
T-Receptor 
Đ
áp
 ứ
n
g
sin
h
 h
ọ
c 
Tích lũy 
T-Aceptor 
Chuyển hóa 
S.P. chuyển hóa 
Thải trừ 
Th
u
ố
c 
IV. 
P O. 
SC. IM. 
Thận Đường khác Mật 
115 
Dược động học 
 Hiểu rõ các quá trình của thuốc trong cơ 
thể 
 Là cơ sở góp phần: 
 Định liều 
 Tính thời gian đưa thuốc nhắc lại 
 Giải thích thuốc tác dụng đặc hiệu tại một số 
mô 
 Điều trị đặc biệt 
116